阿尔茨海默病的发现揭示了突触退化的"阿基里斯之踵"

2021年08月20日 15:08 次阅读 稿源:cnBeta.COM 条评论

科学家们认为,阿尔茨海默病患者认知能力下降的关键罪魁祸首之一是淀粉样β蛋白,它们聚集在一起并破坏了大脑的突触连接,但它们如何进行这种退化仍然不清楚。一项新的研究为这一现象提供了令人信服的新线索,作者展示了这些有毒物质是如何瞄准突触的"阿基里斯之踵"的,而且更好的是,它们可能可以被阻止。

由淀粉样β蛋白组成的有毒脑斑块被认为是阿尔茨海默氏症和类似神经疾病的关键驱动因素,因为它们聚集在突触处,干扰了神经细胞之间的信号传递,破坏了思维、记忆和其他认知功能。很多研究的重点是如何防止它们聚集或开发药物来破坏它们,但这项新研究的作者采取了一个略微不同的方法,即挖掘突触变性背后的细节。

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加州大学(UC)圣地亚哥分校的神经生物学家专注于一种主要类型的突触,即谷氨酸突触。在大脑发育过程中,这些突触由一个强大的信号通路拼接而成,该通路称为平面细胞极性(PCP)通路,其中包括称为Celsr3和Vangl2的信号组件。这些因素协同工作,分别稳定和分解突触,使其数量保持在一个健康的水平。

科学家们探索了这些作用如何受到淀粉样β的影响,并在培养和阿尔茨海默氏症的小鼠模型上进行了实验,显示了淀粉样β寡聚体实际上如何与Celsr3结合。这为Vangl2更容易地拆解突触扫清了道路,随后从神经元中移除Vangl2,证明剥夺了淀粉样β破坏突触的能力。

"这就好像淀粉样蛋白β早已发现了我们突触的致命弱点,"研究作者Zou教授说。

研究人员随后将注意力转向PCP途径的另一个关键成分Ryk,它的功能与Vangl2在介导突触的分解方面很相似。科学家们使用特殊的抗体阻断了Ryk的功能,并发现这也阻止了淀粉样β蛋白造成的突触退化。在阿尔茨海默氏症的小鼠模型中,敲除Ryk的基因和施用Ryk阻断抗体都能保护突触并保存认知功能。

Zou说:"由于淀粉样β病理学和突触损失通常发生在阿尔茨海默病的早期阶段,甚至在认知能力下降之前就能发现,早期干预,如恢复PCP途径的再平衡,将可能对阿尔茨海默病患者有益。"

雷克抗体也被证明能有效地平息阿尔茨海默病中的一些神经炎症迹象,尽管这背后的确切机制还不清楚。在任何情况下,科学家们认为这些结果表明,PCP可能被证明是保护阿尔茨海默病和潜在的其他疾病中突触损失的一个有价值的目标。

这一发现可能适用于一般的突触退化,因为PCP成分可能是介导其他神经退行性疾病突触损失的直接突触目标,如帕金森病和肌萎缩侧索硬化症(卢伽雷氏病)。

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