中国科大在DNA复制、抗菌策略研发领域取得重要进展

2021年10月17日 20:07 次阅读 稿源:中国科技大学新闻网 条评论

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DNA复制是生物遗传的基础和物种保持独特性的根本。自1953年,美国遗传学家沃森和英国物理学家克里克在《自然》上揭示了DNA的双螺旋结构,并于1962年和英国分子生物学家莫里斯·威尔金斯分享了诺贝尔生理学或医学奖以来,人类一直在探索DNA的复制过程。

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DNA复制过程中,高度保守的DNA聚合酶对DNA复制至关重要。DNA聚合酶的b亚基是DNA复制过程中的持续性-启动因子(processivity-promoting factor),DNA双螺旋通过在b亚基上快速滑动来完成复制。 由于DNA聚合酶b亚基在细菌复制、肿瘤发生中至关重要,其抑制剂的研发备受关注。多种b亚基的小分子抑制剂已获得FDA批准作为抗肿瘤药物。据悉,目前所有公布的抑制剂(包括小分子、多肽)以及已知的b亚基结合蛋白均靶向b亚基环上的疏水口袋(Hydrophobic protein binding pocket)。

我校细胞动力学教育部重点实验室张凯铭团队通过冷冻电镜解析噬菌体蛋白质Gp168与DNA聚合酶b亚基的复合物结构,并发现Gp168抑制细菌DNA合成的全新机制。该研究成果于2021年10月7日发表在国际著名期刊核酸研究(Nucleic Acids Research)上。


Gp168与β-clamp复合物的冷冻电镜结构(分辨率为3.2-Å )

Gp168是迄今为止发现的首个由噬菌体产生的天然b亚基抑制剂,但其是首个非靶向b环疏水口袋的b亚基结合分子。Gp168通过取代双链DNA在b亚基滑动通道的位置, 阻止b亚基在DNA上的装卸,从而抑制DNA合成,导致细菌死亡。 此外,该蛋白只包含2个a螺旋,且具有广谱抑菌效果。该研究为多重耐药菌的治疗提供了全新的思路,Gp168将作为多肽药物继续动物模型验证试验。

该研究获得了中国科学技术大学细胞动力学教育部重点实验室、高端冷冻电镜平台、微尺度物质科学国家研究中心的大力支持。西安交通大学附属第一医院刘冰教授、中国科学技术大学生命科学与医学部李珊珊副研究员、西安交通大学硕士研究生刘洋为本文共同第一作者,刘冰教授、王亚文教授、张凯铭研究员为本文共同通讯作者。

在此之前,张凯铭研究员揭示了3.1 Å全长四膜虫核酶冷冻电镜结构,解析了新冠病毒第一个可作为药物靶点的RNA功能元件的冷冻电镜结构,以中国科学技术大学为合作单位分别发表在Nature和Nature Structural & Molecular Biology期刊,其中后者被评为当期的封面文章。原文链接如下:

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab875/6382387?login=true

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03803-w

https://www.nature.com/articles/s41594-021-00653-y

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