MIT新的癌症治疗方法可重新“启动”免疫系统来摧毁小鼠的肿瘤

通过结合化疗、肿瘤损伤和免疫疗法,研究人员表明,可以重新启动免疫系统来摧毁小鼠的肿瘤。免疫疗法是一种很有前景的治疗癌症的策略,它通过刺激人体自身的免疫系统来摧毁肿瘤细胞,但它只对少数几种癌症有效。麻省理工学院的研究人员现在发现了一种启动免疫系统攻击肿瘤的新方法,他们希望这能使免疫疗法被用来对付更多类型的癌症。

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他们的新方法包括从体内移除肿瘤细胞,用化疗药物治疗它们,然后再将它们放回肿瘤中。当与激活T细胞的药物一起投放时,这些受伤的癌细胞似乎作为一种求救信号,刺激T细胞采取行动。

Michael Yaffe说:"当你创造出有DNA损伤但没有被杀死的细胞时,在某些条件下,这些活的、受伤的细胞可以发出唤醒免疫系统的信号,"他是麻省理工学院精准癌症医学中心主任,以及麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员。

在小鼠研究中,研究人员发现,这种治疗方法可以完全消除近一半小鼠的肿瘤。

Yaffe和Darrell Irvine是这项研究的资深作者,后者是Underwood-Prescott教授,在麻省理工学院生物工程系和材料科学与工程系任职,也是科赫综合癌症研究所的副主任。麻省理工学院博士后Ganapathy Sriram和Lauren Milling博士是该论文的主要作者。

T细胞激活

目前用于癌症免疫治疗的一类药物是检查点阻断抑制剂,它使已经变得"疲惫不堪"且无法攻击肿瘤的T细胞刹车。这些药物在治疗少数类型的癌症方面取得了成功,但对其他许多癌症不起作用。

Yaffe和他的同事开始尝试将这些药物与细胞毒性化疗药物结合起来,以改善这些药物的性能,希望化疗能够帮助刺激免疫系统杀死肿瘤细胞。这种方法是基于一种被称为免疫原性细胞死亡的现象,即死亡或垂死的肿瘤细胞发出信号,吸引免疫系统的注意。

一些结合化疗和免疫治疗药物的临床试验正在进行中,但迄今为止,人们对结合这两种治疗的最佳方法知之甚少。

麻省理工学院的团队首先用几种不同的化疗药物,以不同的剂量治疗癌细胞。治疗24小时后,研究人员在每个培养皿里加入树突状细胞,24小时后再加入T细胞。然后,他们测量了T细胞能够杀死癌细胞的程度。令他们惊讶的是,他们发现大多数的化疗药物并没有什么帮助。而那些确实有帮助的药物似乎在低剂量下效果最好,不能杀死很多细胞。

研究人员后来意识到这是为什么。刺激免疫系统的并不是死亡的肿瘤细胞;相反,关键因素是那些被化疗伤害但仍然活着的细胞。

Yaffe说:“这描述了一个用于癌症治疗的免疫性细胞损伤而非免疫性细胞死亡的新概念。我们表明,如果你在培养皿中治疗肿瘤细胞,当你把它们直接注射回肿瘤中并给予检查点阻断抑制剂时,活的、受伤的细胞是重新唤醒免疫系统的细胞。”

用这种方法似乎效果最好的药物是导致DNA损伤的药物。研究人员发现,当肿瘤细胞发生DNA损伤时,它激活了应对压力的细胞途径。这些途径发出求救信号,激起T细胞跃跃欲试,不仅摧毁那些受伤的细胞,而且摧毁附近的任何肿瘤细胞。

Yaffe说:“我们的发现完全符合细胞内的'危险信号'可以与免疫系统对话的概念,这是20世纪90年代由美国国立卫生研究院的Polly Matzinger开创的理论,尽管仍未被普遍接受。”

肿瘤的消除

在对患有黑色素瘤和乳腺肿瘤的小鼠的研究中,研究人员表明,这种治疗方法能完全消除40%的小鼠的肿瘤。此外,当研究人员在几个月后将癌细胞注入这些相同的小鼠体内时,它们的T细胞会识别它们,并在它们形成新的肿瘤之前将其消灭。

研究人员还尝试将破坏DNA的药物直接注入肿瘤,而不是治疗体外的细胞,但他们发现这并不有效,因为化疗药物也伤害了肿瘤附近的T细胞和其他免疫细胞。另外,在没有检查点阻断抑制剂的情况下注射受伤的细胞也没有什么效果。

“你必须提出一些可以作为免疫刺激剂的东西,但随后你也必须释放免疫细胞上预先存在的阻断,”Yaffe说。

Yaffe希望在那些对免疫疗法没有反应的肿瘤患者身上测试这种方法,但首先需要进行更多的研究,以确定哪种药物以及哪种剂量对不同类型的肿瘤最有利。研究人员还在进一步调查受伤的肿瘤细胞究竟如何刺激如此强烈的T细胞反应的细节。

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