mRNA疫苗能赋予我们“超人类”免疫力吗?

北京时间11月25日消息,据国外媒体报道,就在不久之前,大多数人还从未听说过mRNA疫苗。现如今,它们却已被科学家视为解决多种健康问题的关键所在。不到一年前,在伦敦一家实验室工作的安娜·布拉克尼研究的还是一个相对新奇的小众领域。

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听说过mRNA疫苗的圈外人寥寥无几,因为当时尚未有这类疫苗问世。她在2019年组织过一次年度会谈,参会者仅有几十人。而如今,她已经成了一位“炙手可热”的人物,不仅在加拿大英属哥伦比亚大学担任助理教授,还在TikTok上成为了一名科学博主,拥有25.3万粉丝,获得过370万次点赞。她承认,自己是在正确的地点、正确的时间赶上了一波科学进步的浪潮。她甚至给这个新时代起了个名字:“RNAissance (RNA+文艺复兴)。”

由于新冠疫情,如今许多人都听说过、并且接种了辉瑞/BioNTech或莫德纳公司生产的mRNA疫苗。但当布拉克尼2016年刚开始在帝国理工学院攻读博士学位时,“很多人对它的效果还持怀疑态度。而如今,整个mRNA研究领域都在经历爆炸式发展,完全改变了医疗行业的局面。”

mRNA疫苗的影响力太过巨大,由此引发了一些令人激动的重大问题:mRNA疫苗有没有可能治愈癌症、艾滋病、热带病等疾病、甚至赋予我们“超人类”般的免疫力呢?

信使核糖核酸(简称mRNA)是一种单链分子,负责将DNA的遗传信息传递到细胞中的蛋白质“制造机”中。没有mRNA,遗传编码就无法使用,蛋白质就无法合成,身体机能就无法正常运作。如果把DNA比成一张银行卡,mRNA就相当于读卡器。

病毒一旦进入人体细胞中,就会释放出自身mRNA,利用被“劫持”的细胞吐出更多以病毒蛋白质形式存在的复制品,侵害人体免疫系统。传统疫苗的作用原理是向体内注入灭活病毒蛋白质(又名抗原),刺激人体免疫系统,当病毒再度出现时,免疫系统便可迅速辨认出来。mRNA疫苗则不同,它们利用的是被转译为mRNA的抗原基因序列,相当于用实际病毒的“鬼魂”蒙骗人体,使其产生真正的抗体。接下来,疫苗所含的人造mRNA会被人体的天然防御系统分解掉,最终只剩抗体留在体内。

因此与传统疫苗相比,mRNA疫苗生产起来更安全、更快捷、成本也更低,不需要大规模生物安全实验室培育致命病毒,只需要一间实验室弄清抗原蛋白质编码、然后用电子邮件发往世界各地即可。布拉克尼指出,有了这些信息,一间实验室便可“在一根100毫升的试管中生产出一千剂mRNA”。

如今,这一过程正在实时发生。2020年1月10日,中国疾控中心的张永振教授率先完成了新冠病毒基因组测序,并于次日发表。3月11日,世卫组织正式宣布新型冠状病毒肺炎为流行病。3月16日,利用张永振教授的测序结果,首款mRNA疫苗开始一期临床试验。2020年12月11日,美国食品药品监督管理局正式批准了辉瑞/BioNTech新冠疫苗,这不仅成为了历史上首款人用mRNA疫苗,还是首款临床试验有效率达到95%的疫苗。此前“最快问世疫苗”的头衔为流行性腮腺炎疫苗所有,历时四年研制而成。而莫德纳和辉瑞/BioNTech疫苗仅耗时11个月。

mRNA疫苗背后的理论最早由宾夕法尼亚大学的卡塔林·考里科和德鲁·韦斯曼提出,二人于2021年双双获得了美国顶级生物医学研究奖——拉斯克奖。就在2019年时,科学界还认为主流mRNA疫苗至少还需五年才能面世。但疫情将这一进程加快了半个世纪。卡内基·梅隆大学化学工程与生物医学工程副教授、以及韦斯曼和考里科的关键合作者凯瑟琳·怀特海德承认:“即使在mRNA疗法研究界,也很少有人能预想到,mRNA疫苗可以在如此紧急的情况下达到95%的初始有效性。”

但现在看来,mRNA疫苗的潜力似乎无穷无尽。或者如布拉克尼所说:“现在大家的想法是,既然它对病毒糖蛋白有效,我们还能用mRNA研制出其它哪些疫苗?能否在此基础上更进一步?”

罗切斯特大学生物系副教授德拉格尼·付指出,假如我们将目前的mRNA疫苗视作1.0版本,那么2.0版本将能够解决另外两类疾病:“一类是SARS之类的病原体,以及艾滋病毒等‘入侵者’。在新冠疫情爆发之前,就已经有公司在研究针对艾滋病的mRNA疫苗了。”他还提到,寨卡病毒、疱疹病毒和疟原虫也属于病原体一类。

“另外一类是自身免疫性疾病,这点就很有趣了,因为这已经超越了严格的疫苗定义。”德拉格尼·付表示,这类疾病未来有可能采用mRNA疗法,例如可用于减轻炎症等等。“从理论上来说,这为我们提供了许多可能性。”

俄亥俄州立大学药剂学与药理学副教授董一舟(音译)专门从事脂质的研究。脂质可以将mRNA包裹起来,将其安全地输送到细胞中,以免一进入人体便即刻被摧毁。脂质是一位“无名英雄”,若不是脂质输送技术在2018年得到完善和批准,我们便不可能在2020年研制出mRNA新冠疫苗。在新冠爆发前,已有多项研究针对脂质输送技术与mRNA的结合应用,包括遗传疾病、癌症免疫疗法、传染病与细菌感染等等。“理论上来说,只要有抗原和蛋白质测序结果就行。”

多亏脂质输送与mRNA技术的双重突破,如今许多疫苗和疗法都已在研发之中,包括Translate Bio公司针对囊胞性纤维症、多发性硬化症的mRNA疗法,Gritstone Oncology与Gilead Sciences公司的艾滋病mRNA疫苗、Arcturus Therapeutics制药公司的囊胞性纤维症与心脏病mRNA疗法、以及德国初创公司Ethris与阿斯利康针对多种严重肺病和哮喘研发的mRNA疗法等。

针对热带疾病的解决方案也正在探索中。莫德纳即将开展寨卡病毒和基孔肯雅病的mRNA疫苗二期临床试验(总共三期)。这两种病毒都没有得到足够的关注,研究项目和资金都相当缺乏,因为受其影响的是全世界最贫困的人口。而mRNA疫苗的研发速度与成本或能改变这一局面,给这两种备受忽视的热带疾病画上句号。

不过,也许最早上市的mRNA疫苗还是流感疫苗。流感病毒每年造成全球29万至65万人死亡。“流感mRNA疫苗近期问世的可能性最大。”怀特海德指出,“这些疫苗已经研发了数年时间,临床试验的结果也颇为喜人。目前针对甲流已有五项临床试验正在进行中,其中一项已经开始了二期试验。”这些疫苗出现的时机正好。英国东安格利亚大学卫生防护教授、世卫组织顾问保罗·亨特就曾提出警告,有些国家或将爆发流感疫情,死亡人数恐怕更甚于新冠。

有几家制药公司还在研发针对癌症的mRNA疫苗与疗法。布拉克尼指出:“癌细胞往往拥有体内其它细胞没有的表面标志物,我们可以对免疫系统进行‘训练’,让它们能识别并杀死这些细胞,就像训练免疫系统识别和杀死病毒一样,只需要弄清肿瘤细胞表面有哪些蛋白质,然后以此为基础研制疫苗即可。”这种“量身定制”的医疗理念十分诱人,也是mRNA为我们敞开的另一扇大门。“从理论上来说,只要将肿瘤取出、进行测序,弄清肿瘤表面有什么物质,便可研制出为你特制的疫苗了。”

如果mRNA2.0版本能够解决癌症、艾滋病和热带疾病等问题,那3.0是否还能更进一步呢?在现代医学领域,抗生素耐药性已成为了一大关注点。布拉克尼表示:“我们或许能研制出专门针对艰难梭菌、或其它难以治疗的细菌抗原的疫苗。”目前该领域还未开展临床试验,不过《前沿》等科学期刊已经开始针对该理念展开探索了。

除此之外,mRNA还有可能应用于更普遍的商业健康场景。乳糖不耐症就是其中之一。有数亿亚洲裔人群受乳糖不耐症影响,全球受影响人口更是高达68%。这部分人群体内缺少分解乳糖的蛋白质。未来我们或许可以研发出对应的mRNA,使体内能够合成这种蛋白质。这个问题虽算不上性命攸关,但足以形成一个价值数十亿美元的产业。

董一舟在俄亥俄州立大学甚至开展了一次成功的小鼠胆固醇试验。体内PCSK9蛋白含量较高的人往往胆固醇较高,更容易罹患心脏病。“我们注意到,在小鼠接受了一次治疗之后,小鼠体内的PCSK9含量下降幅度超过了95%。这绝对是个非常重要的研究方向。”据董一舟介绍,已经至少有一家生物技术公司在筹划开展利用mRNA抑制PCSK9的临床试验了。

这就引出了一个问题:mRNA疗法能否赋予我们近乎“超人类”般的免疫力呢?新冠mRNA疫苗已经在许多人体内产生了相当高的抗体水平,可以同时对抗多种变异株。

我们还有可能将多种mRNA疫苗混合在一起,创造一种能同时对抗癌症和病毒的加强版疫苗。董一舟指出,虽然这目前还只是猜测,但我们或许能将各种不同的mRNA混合起来,针对你的特定需求提供相应的蛋白质。莫德纳和Novavax公司已经在研发新冠+流感混合疫苗了。

但在我们走得太远之前,mRNA疫苗还有一些问题尚待解决。目前,我们还需要定期接种加强针,接种后胳膊会感到疼痛,有时还会产生疲乏等副作用。截止到发文时,这些疫苗真正投入使用还不到一年。每百万接种疫苗的美国人中,就有有2至5人会发生过敏反应(不过目前暂无死亡案例),其中辉瑞/BioNTech的疫苗过敏率稍高一些,每百万4.7人,莫德纳为每百万2.5人。但一项分析指出,尽管这一过敏率看似很低,但仍比流感疫苗高了11倍。

“我们还在努力弄清注射疫苗后抗体响应和细胞响应的持续时间,”布拉克尼显示,“目前看来,mRNA疫苗可以促发理想的T细胞响应,但大多数临床试验距今只过了一年半,因此我们尚不清楚这种免疫力可以维持多久。”她还补充道,大多数人都不愿意“每年打好几次疫苗,每次打完都得难受三天”。

不过,布拉克尼的实验室目前正在研究一种解决方案——自扩增mRNA。这种mRNA的结构组成与普通mRNA相同,只不过一旦进入细胞内,就会开始自我复制。“这样做的优势在于,注射剂量可以大大降低,通常只需为普通mRNA剂量的一百分之一。”这就意味着打针的次数更少、疼痛感也更轻。这就像龟兔赛跑一样,在对抗新冠的斗争中,mRNA虽然率先出发,但赢得最终胜利的却是自扩增mRNA。该研究刚刚获得了阿斯利康公司高达1.95亿美元的资金支持。

与此同时,德拉格尼·付、董一舟、怀特海德和布拉克尼仍在主导和推动这场名为“RNAissance”的浪潮。无论这股浪潮将他们带往何处,有一点都是确定的:mRNA再也不是过去那个不为人知的小众研究领域了。就像布拉克尼在TikTok视频里说的那样:“我的任务就是为人们提供疫苗宣教。人们问我的问题可谓五花八门,但有很多人告诉我,‘你就是我和家人决定打疫苗的原因’。这对我真的意义重大。”

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