针对COVID-19的新目标:针对冠状病毒缠结的RNA链的治疗方法

2021年11月27日 09:19 次阅读 稿源:cnBeta.COM 条评论

在普通人眼里,构成冠状病毒基因组的单股RNA中的循环、扭结和褶皱看起来就像一团意大利面条或纠结的纱线。但是对于像杜克大学化学教授Amanda Hargrove这样的研究人员来说,RNA在折叠时呈现出的复杂形状在对抗COVID-19的过程中可能具有尚未开发的治疗潜力。

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在11月26日发表在《科学进展》杂志上的一项研究中,Hargrove及其同事已经确定了能够抓住这些三维结构并阻止病毒复制能力的化学化合物。

Hargrove说:“这些是第一个具有抗病毒活性的分子,专门针对病毒的RNA,所以从这个意义上说,这是一个全新的机制。”

即使在大流行的18个多月后,这也是一个好消息。我们有预防COVID-19的疫苗,但帮助人们在感染后生存和恢复的有效、易于服用的药物仍然有限。

该病毒在世界一些地区正在消退,但在疫苗供应不足的其他地区,病例仍在激增。即使在容易获得疫苗的地区,COVID-19疫苗的犹豫不决意味着世界上80亿人中的许多人仍然容易受到感染。

为了感染细胞,冠状病毒必须“闯入”,以RNA的形式传递其遗传指令,并“劫持”身体的分子机器来建立自己的新副本。被感染的细胞成为一个病毒“工厂”,读取病毒遗传密码的30,000个核苷酸"字母",并制造出病毒复制和传播所需的蛋白质。

大多数抗病毒药物--包括remdesivir、molnupiravir和Paxlovid(唯一已获FDA批准或正在审批的COVID-19的抗病毒药物)--通过与这些蛋白质结合而发挥作用。但Hargrove及其同事正在采取不同的方法。他们已经确定了第一个针对病毒基因组本身的分子--不仅仅是A、C、G和U的线性序列,而是RNA链折叠成的复杂三维结构。

当大流行病的第一个可怕暗示开始成为头条新闻时,包括Hargrove、凯斯西储大学的Blanton Tolbert 以及罗格斯大学的Gary Brewer和李美玲在内的团队已经在研究对抗另一种RNA病毒的潜在候选药物--肠病毒71,这是儿童手足口病的常见原因。

他们已经确定了一类被称为阿米洛利(Amiloride)的小分子,它们可以与病毒遗传物质中的发夹状褶皱结合,并在病毒的复制过程中起到破坏作用。

为了看看同样的化合物是否也能对冠状病毒起作用,他们首先测试了23种基于阿米洛利的分子,以对抗另一种造成许多普通感冒的、致命性低得多的冠状病毒。他们确定了三种化合物,当添加到受感染的猴子细胞中时,在感染后24小时内减少了病毒的数量,而不会对其宿主细胞造成附带损害。它们在更高的剂量下也显示出更大的效果。当研究人员在感染了SARS-CoV-2(导致COVID-19的病毒)的细胞上测试这些分子时,得到了类似的结果。

进一步的工作表明,这些分子通过与病毒基因组前800个字母中的一个位点结合来阻止病毒的形成。这段RNA的大部分内容本身并不对蛋白质进行编码,而是驱动蛋白质的生产。

该区域在自身上折叠,形成多个隆起和发夹状结构。利用计算机建模和一种叫做核磁共振光谱的技术,研究人员能够分析这些三维RNA结构,并准确地指出化合物的结合点。研究人员仍在试图弄清楚,一旦这些化合物与病毒的基因组结合,它们是如何阻止其繁殖的。

当谈到使用RNA作为药物目标时,Hargrove说该领域仍然处于早期阶段。部分原因是,RNA结构不稳定,这使得很难设计出能够以特定方式与它们互动的分子。

Hargrove说:“你正在寻找的结合口袋可能在大多数时间内都不存在。”更重要的是,一个被感染的细胞中85%的RNA不属于病毒,而是属于人类宿主的核糖体--由RNA和蛋白质组成的细胞颗粒。Hargrove说:“这是一个竞争的海洋。”

但Hargrove充满了希望。第一种通过直接与非核糖体RNA结合而不是与蛋白质结合而发挥作用的小分子药物去年8月刚刚被美国食品和药物管理局批准,用于治疗一种名为脊髓性肌萎缩症的破坏性疾病。Hargrove说:“因此,虽然有很多挑战,但这并不是不可能的。”

研究人员已经为他们的方法申请了专利。他们想修改这些化合物,使其更有效力,然后在小鼠身上进行测试,“看看这是否可以成为一种可行的候选药物,”Hargrove说。

研究人员说,这不是冠状病毒第一次导致爆发,也可能不会是最后一次。在过去20年里,同一病毒家族与蔓延到二十多个国家的SARS和2012年在沙特阿拉伯首次报告的MERS有关。

研究人员确定,他们发现的RNA的环形和隆起在蝙蝠、老鼠和人类的相关冠状病毒中的进化基本上没有变化,包括引起SARS和MERS爆发的病毒。这意味着他们的方法可能不仅仅能够对抗SARS-CoV-2,即导致COVID-19的病毒。

显然,更多的抗病毒药物将是有价值的武器,所以当下一次大流行病来临时,我们将有更好的准备。手头有更多的药物会有另一个好处:对抗抗性。病毒会随着时间的推移而变异。Hargrove说,能够将具有不同作用机制的药物结合起来,将使病毒不太可能同时对所有的药物产生抗药性而变得无法治疗。

"哈格罗夫说:"这是思考RNA病毒抗病毒药物的一种新方法。

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