康毅滨Nature Cancer两篇论文:新癌症疗法可以关闭主要癌细胞类型,而且没有副作用

2021年12月02日 14:09 次阅读 稿源:生物通 条评论

癌症生物学家康毅滨花了超过15年调查一个鲜为人知但致命的基因:MTDH基因(metadherin),他的研究发表在今天出版的《自然癌症》杂志上的两篇论文上。Yibin Kang实验室的一种新的癌症疗法有可能在没有副作用的情况下关闭主要癌症类型。

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在小鼠和人类组织中,Yibin Kang发现了一种新化合物,2017年在他的实验室中看到了这种化合物,它能使一个与乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌和其他癌症有关的关键基因(MTDH)失效。

想象一下,你可以通过一个微小的基因来治愈癌症。这个统一的基因出现在每一种主要癌症中,包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和结肠癌。再想象一下,这个基因对于健康活动不是必需的,因此可以攻击它而几乎没有副作用。

癌症生物学家康毅滨花了超过15年调查一个鲜为人知但致命的基因:MTDH(metadherin),该基因以两种重要方式引发癌症——现在他可以通过有针对性的实验在小鼠和人体组织中禁用该基因(几年后可以用于人体试验),实现癌症的治疗。

这些工作发表在Nature Cancer杂志上的两篇论文中。

“你找不到比这更好的药物靶点了,MTDH对于大多数人类癌症很重要,而且对正常细胞不重要,因此可以消除它,而没有明显的副作用,”康教授说。

“在我们连续发表的两篇论文中,我们确定了一种化合物,它对癌症有效,而且它与化疗和免疫疗法结合时非常、非常有效。尽管转移性癌症很可怕,但通过弄清楚它们是如何工作的,比如弄清楚它们对MTDH等关键途径的依赖,我们就可以攻击它们,让它们容易接受治疗。”

多年来,康毅滨一直专注于癌症转移——指癌症在体内从一个地方扩散到另一个地方的能力,因为他知道转移会让癌症致命。根据美国国家癌症研究所(National cancer Institute)目前的数据,虽然99%的乳腺癌患者在确诊后能存活5年,但只有29%的患者在癌细胞转移的情况下能存活。

“我们的工作确定了一系列化合物,可以显著提高转移性乳腺癌小鼠模型的化疗和免疫治疗反应率。这些化合物具有巨大的治疗潜力。”

路德维希癌症研究所的Chi Van Dang说:“康毅滨和他的团队找到了解决癌症转移挑战的钥匙,转移是癌症导致死亡的主要原因。他的团队还设计出一种小型类似药物的分子来中和癌症的这种致命特性。虽然这是在临床前研究中实现的,但我个人希望他们的策略有一天会改变癌症患者的生活。”

康毅滨也抱有同样的期望。“虽然很多被诊断为早期乳腺癌的女性基本上可以通过手术和治疗治愈,但对一些人来说,可能5年、10年、15年、20年之后,她们会复发,而且通常是转移性复发,这是一颗定时炸弹。对科学家来说,这是个谜。为什么有两个患者表现出相同的早期癌症,但结果却截然不同?”

研制了16年的解药

2004年,也就是康毅滨来到普林斯顿大学的那一年,MTDH首次被确定为与转移性小鼠乳腺肿瘤有关的基因。但直到康毅滨在 2009 年发表了轰动一时的论文,该基因才受到关注,该论文表明 MTDH 在 30% 至 40% 的乳腺癌患者肿瘤样本中被扩增——这意味着与正常细胞相比,它产生了异常高水平的 MTDH 蛋白,并且它促进了转移和这些肿瘤的化学抗性。

这一发现引起了世界各地媒体的关注。

“当时非常兴奋,”康教授回忆道, “‘哇,我们发现了一个与患者预后不良相关的转移基因!接下来是什么?我们可以瞄准它吗?’这是一个大问题,因为当时没有人知道这个晦涩的、鲜为人知的基因是如何工作的。它与任何其他已知的人类蛋白质没有相似性。我们不知道这对正常生理机能是否重要。”

他的团队的研究仍在继续,他们的第二个突破是在2014年发表的一系列论文中表明,MTDH对癌症的发展和转移至关重要。没有这种基因的小鼠生长正常,这表明它对正常生活不是必需的。重要的是,如果这些小鼠确实患了乳腺癌,它们的肿瘤显著减少,而且这些肿瘤没有转移。

康教授研究小组很快发现,前列腺癌、肺癌和结肠直肠癌也是如此。其他团队也证实了肝癌和许多其他癌症的类似结果。

“所以基本上,在大多数主要的人类癌症中,这个基因对癌症进展和所有与癌症相关的可怕事情都是必不可少的,但它似乎对正常的发展并不重要。没有这种基因,小鼠可以正常生长、繁殖和生活,所以我们知道这将是一个重要的药物靶点。”

大约在同一时间,MTDH的晶体结构显示,该蛋白质有两个手指状的突起,嵌在另一种蛋白质SND1表面的两个口袋里,“就像两个手指插在保龄球的洞里,”康教授说。他们的实验显示了MTDH和SND1是非常密切地相互依赖。

这给了研究人员一个如何处理MTDH的新想法,他们无法正面禁用它,但如果他们能够破坏与 SND1 的这种连接,就会消除 MTDH 的危险影响。他们在普林斯顿化学系的一个化合物库小分子筛选中心仔细研究了分子,直到他们发现一种分子可以填充两个深袋中的一个,也就是保龄球洞,从而防止蛋白质互锁。

“我们从晶体结构中知道锁眼的形状,所以我们一直在寻找,直到找到钥匙,”康教授说。

虽然这听起来很简单,但找到合适的化合物是非常具有挑战性的。“筛查花了两年时间,没有任何进展,直到有一天,我们在我们的高通量筛选分析平台上看到了显著的信号变化。那一刻,我们知道这种化合物确实存在,而且我们找到了它!”文章一作Minhong Shen说。

在确认 MTDH 是一个不错的目标后十多年,他们终于找到了灵丹妙药。

因为虽然证明出生时没有MTDH的小鼠对癌症有抵抗力是很重要的,但这并不能帮助患者,因为他们的基因无法被重写。

“2014年,我们指出了如果你在出生时敲除一个基因会发生什么,这一次,我们表明,在肿瘤已经完全发展成致命的癌症后,我们可以消除这个基因的功能。我们发现,无论是从基因上还是从药物上使用我们的化合物,都能达到相同的结果。”

两种机制,没有副作用

康教授和他的同事已经证明MTDH有两种主要机制:它能帮助肿瘤在生长或化疗过程中的压力下存活,而且它也可以抑制了来自被肿瘤侵袭器官的警报。

我们的免疫系统是为了防御而不是进攻而设计的,如果它不知道某个细胞是入侵者或受到攻击,它就不能提供帮助。MTDH-SND1组合抑制了向免疫监视系统呈现癌细胞危险信号的途径。

“现在,有了这种药物,我们可以重新激活警报系统,”康教授说。之后,该药物使肿瘤对化疗和免疫疗法更加敏感。“在正常组织中,健康细胞通常不会受到压力,也不会发出被免疫系统识别为外来的信号,所以这就是为什么MTDH对正常组织不是必需的。本质上,MTDH是一个典型的‘癌症适应症基因’,是恶性细胞生存和发展所必需的。”

他继续说道:“在内部,肿瘤细胞需要MTDH来存活,在外部,它需要MTDH来躲避免疫系统。所以最好能有一种药物可以阻止这两种重要的机制——癌细胞的存活和逃逸。最重要的是,这种药物毒性很小。当我们在小鼠身上测试时,完全没有副作用。这是最好的结果:两种机制攻击肿瘤,对正常组织几乎没有副作用,而且,这不是针对某一种特定的癌症,而是针对所有主要类型的癌症。”

让癌症研究人员一起来攻克难题

康教授认为,要对付各种形式的癌症,还需要更多的癌症研究人员。“我的工作的另一个非常令人高兴的部分是,看到这些年轻的研究人员成熟,并做出自己的贡献,我最近收到了丹娜法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)一位研究员的电子邮件,他说我的课程是他10年前在普林斯顿大学(Princeton)首次接触癌症生物学的课程,而他现在正成为一名内科科学家。”

除了参加他的“癌症分子基础”课程的学生,康教授还培养了稳定的本科生、研究生和博士后研究人员,他们作为他的实验室小组的一部分进行研究。

他说:“我很幸运,因为我有一些最聪明的学生,他们通常在大一或大二刚开始的时候就加入实验室,而且很多人都留下来了。”“当他们毕业的时候,许多人已经成为非常有能力的研究人员,并发表了论文。有些人从医学预科转为医学博士。因为他们非常喜欢研究。”

康教授有几个项目在进行中,但自2005年以来,他至少有一名高级科学家,至少有一名本科生在跟进MTDH的工作。

“这是我们实验室里持续时间最长的项目,”他说,我在MTDH安排的每一个学员都是当时我实验室里最好的学生或博士后。这个项目就是这么具有挑战性。”

他将艰苦的实验室工作比作疫情期间从事的耐力运动。“研究就像一场马拉松:它可能是无聊和孤独的,除了比赛,你没有啦啦队,”他说。他在8月份完成了半程铁人赛,并在上周参加了亚利桑那州铁人三项赛。

“决心坚持这样的项目的学生往往是最好的学生,”他说,“他们还从最艰巨的项目中获得了最好的培训,得到了回报;几乎每个参与该项目的研究生或博士后现在都成为教职员工,领导着自己的研究团队。”

他指出,Minhong Shen对这两篇论文都做出了重要贡献。

“2012年,Shen作为中国的访问研究生来到我的实验室。他本来要来半年的,但他太优秀了,我让他再呆半年,然后我邀请他回来做博士后。他出生在中国的一个农村,现在前往底特律的卡尔马诺斯癌症研究所,担任首席研究员和教授。他从一个访问学生做起,最终完成了实验室里最重要的工作。”

康教授也来自中国农村,来自沿海的一个渔村。“我走了很长的路才来到普林斯顿,”他说。“我发现,移民科学家都愿意承担风险,走出他们的舒适区。”

他说,这种意愿是他研究之旅的关键。“我们接手的很多项目都令人兴奋,但也有风险,我们不会走寻常路。在普林斯顿,我们可以灵活地提出最有创意的想法,然后付诸实践。”

他既是为了热爱知识而追求知识的纯科学家,又是为了解决现实问题而寻求应用科学家。他说,这使得找到一种治疗MTDH的方法在多个层面上都令人满意。“这种基因对各种不同的癌症都特别重要,通过突变一种氨基酸,我们消除了它的促肿瘤功能。没有什么比这更纯粹了。这项工作是生物化学和遗传学最美丽的形式。”

Kang和他的团队正在努力优化化合物,实现更高的亲和力和更低的有效药物剂量。他说:“我希望我们能在两到三年内做好在人类患者身上进行临床试验的准备。”“在生物学方面,我认为我们才刚刚开始触及表面。我预见了另一个十年的发现工作,因此,传奇仍在继续。”

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