哺乳动物也能再生?这种小型鼠类或许是未来医学革命的关键

2022年05月24日 10:25 次阅读 稿源:新浪科技综合 条评论

莫妮卡·索萨是一位经验丰富的科学家,但眼前发生的事情让她几乎不敢相信。她面前的实验台上放着一个小小的塑料笼子,几周前,里面的小鼠还处于半瘫痪状态,走到哪里都得拖着两条后腿。现在,这只小鼠可以跑来跑去,甚至能像杂技演员一样跳跃。事实上,在小鼠受伤后,索萨除了给它止痛之外,再也没有进行其他治疗。

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这方面并没有确定无疑的先例。哺乳动物,从小型啮齿动物到人类,通常都无法从严重的脊髓或其他中枢神经系统损伤中恢复。但现在看来,非洲刺毛鼠是一个例外。

近年来,科学家们发现,非洲刺毛鼠具有非凡的再生能力,可以克服皮肤、心脏、肾脏和脊髓的严重损伤。这种与实验小鼠十分相像的啮齿类动物主要分布在肯尼亚、索马里和坦桑尼亚等非洲国家的干旱栖息地中。没有人能预料到这一点,包括在2012年发现它们可以使大面积受损皮肤再生的美国科学家。

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墨西哥钝口螈具有非同寻常的再生能力,可以快速重新长出肢体或器官

莫妮卡·索萨在葡萄牙波尔图大学从事神经再生研究,她和同事在今年早些时候发表的一篇论文中记录了非洲刺毛鼠非同寻常的脊髓修复能力,“我们都惊呆了”。在几周之内,这些非洲刺毛鼠就从瘫痪中恢复了过来。

在哺乳动物之外,有相当多的物种具有再生身体重要部分的能力。再生是伤口愈合的一种特殊形式,会或多或少地取代失去的组织,避免过多的疤痕,从而使出现问题的身体部位能像之前一样正常工作。例如,蝾螈、扁虫、斑马鱼和一些水母可以再生身体相对较大和复杂的部分。根据2020年发表的一项研究,新孵化的短吻鳄可以重新长出被切断的尾巴。不过,从基因的角度,这些动物与我们的关系都没有非洲刺毛鼠那么密切。

许多研究人员认为,这些具有再生能力的动物或许携带着生物学的秘密,有助于开启新的医学革命,并推动严重肢体创伤和退行性疾病的治疗。在这一领域,研究者可能会取得不止一项突破。当然,我们对此也没有绝对的把握。对这些动物的研究引起了伦理上的担忧,因为科学家必须故意伤害它们,以了解它们的反应。在对其中一些动物进行了几十年的研究后,科学家依然没有找到再生人体关键部位的方法。

这个故事讲述了研究者如何发现非洲刺毛鼠非凡的再生能力,以及它们能否最终帮助数百万慢性衰竭疾病患者。

那是2011年,阿什利·塞弗特还在佛罗里达大学工作(如今是肯塔基大学的生物学助理教授)。此时,他站在佛罗里达州一位退休兽医的花园里。这位兽医名叫埃利奥特·雅各布森,拥有一间外屋,里面放满了宠物蛇。不过,塞弗特对蛇并不感兴趣。他得到的消息称,雅各布森还拥有一小群非洲刺毛鼠。这种动物很难得到,尽管在美国它们被作为宠物出售。早在20世纪90年代,雅各布森就从凤凰城动物园的某个人那里获得了这些带刺的老鼠,并一直饲养着它们。最终,他高兴地将40只非洲刺毛鼠全部送给了塞弗特。这些动物构成了塞弗特相关研究的基础。

不过,塞弗特当时肩负着某种使命。一位同事在交谈中偶然提到了非洲刺毛鼠,这让他意识到,这种鼠类可能具有惊人的能力。学术期刊上流传着这样的报道:非洲有一种奇怪的老鼠,有时会突然蜕皮。塞弗特想知道的是,能做到这一点的老鼠是否也具有非同寻常的伤口愈合能力。

塞弗特第一次接触这些动物是在肯尼亚,在当地的一次研究旅行中,他设法捕捉了一些个体。此前从未接触过非洲刺毛鼠的他很快发现,即使是十分温和的握法,也会导致这种动物的皮肤脱落,连同上面覆盖的粗壮、多刺的毛发。

通过观察非洲刺毛鼠皮肤脱落后的反应,以及在对照实验中,它们的耳朵皮肤被打上小洞后恢复的情况,塞弗特获得了一些不可思议的发现:在从这类损伤恢复的过程中,非洲刺毛鼠看起来充满了活力。它们耳朵上的伤口不仅仅通过形成疤痕组织来使伤口愈合,而是更进一步,形成了包括毛囊、体脂肪和软骨的新组织。愈合后的伤口只是缺少了一层肌肉。

“我真的很震惊,通过显微镜,可以看到有新的毛发长了出来,”塞弗特回忆道。他从非洲刺毛鼠身上提取了皮肤样本,在实验室进行分析。同样在这项研究中,塞弗特和同事们还发现,非洲刺毛鼠的皮肤异常脆弱。他们计算得出,小鼠属(Mus)物种的皮肤强度是非洲刺毛鼠的20倍。该团队于2012年公布了这项工作的结果。在一窥非洲刺毛鼠的再生能力后,塞弗特制定了更加深入的研究计划,并很快利用从雅各布森那里得到的研究群体展开了研究。

在塞弗特的研究结果发表后,过了大约十年,才有其他少数研究者对非洲刺毛鼠产生了兴趣。例如,2021年发表的一篇著名论文描述了非洲刺毛鼠是如何从严重的肾损伤中恢复的,对于其他鼠类,这种损伤会导致全身器官衰竭。

研究人员推测,非洲刺毛鼠之所以进化出蜕去皮肤的能力,是为了躲避试图抓住它们的捕食者。不过,在野生环境中进行再生的能力也许还有其他好处,比如让它们能够忍受大量的寄生虫。无论原因是什么,最令人惊讶的一点是,它们进化出的这种能力几乎没有在其他哺乳动物身上见到。但在近期一项尚未发表的研究中,塞弗特发现,一种与非洲刺毛鼠关系密切的鼠类——刚毛鼠——似乎也具有类似的再生能力。

自2012年以来,许多科学家都在塞弗特的工作基础上展开了研究。他们的研究结果让塞弗特都感到惊讶。索萨及其同事关于非洲刺毛鼠脊髓再生的论文尤其令人印象深刻:在他们的实验中,大约10只非洲刺毛鼠的脊髓被完全切断;除了3只以外,其他所有个体都恢复了完全活动能力——甚至在脊髓被第二次切断后,它们仍做到了这一点。

“我简直惊掉了下巴,因为实在不敢相信它们在做了完整的横切之后,还能取得这样的恢复效果,”塞弗特说道。

值得注意的是,干净的外科手术切口可能比野外环境下的脊柱损伤更容易恢复。在野外,脊柱及其周围的损伤可能更难愈合。然而,非洲刺毛鼠的轴突——神经细胞之间的连接——似乎能够再生,这一事实引人关注。

和塞弗特一样,索萨也是偶然听说了非洲刺毛鼠。波尔图大学的一位研究者碰巧描述了它们的再生能力,并提到在约550公里外的葡萄牙南海岸,阿尔加维大学的实验室就拥有一个非洲刺毛鼠群。索萨派了一些学生过去了解情况。

在得到允许后,他们在非洲刺毛鼠的脊髓上做了一些不完整的切割,但当后来返回检查时,他们几乎无法分辨哪些个体受了伤,因为它们的组织再生得非常好。

很显然,以上所描述的实验都是非常有侵入性的,有些人就对这些研究的伦理提出了质疑。值得注意的是,在索萨的研究中,没有短刺的小鼠未能从同样的脊髓损伤中恢复。

在葡萄牙或美国等国家,科学家在做这类实验时,必须经过伦理委员会的严格审批。索萨强调称,所有实验用鼠都获得了止痛剂,每一个实验步骤也都考虑到了它们的总体健康情况。

“有时人们认为科学家使用动物就只是为了获得想要的结果——不是这样的。”她解释道,“在这个实验中,脊髓的复杂性还无法通过任何细胞培养或其他模型来复制。”

当然,这些对活体非洲刺毛鼠进行实验的研究人员表示,只要有可能,他们也希望开发出用于这类实验的细胞培养物,而不是只能使用活的动物。

在为这类实验辩护的过程中,科学家们经常提出的一个理由是,这类工作可能会为数百万人带来改变生活的药物或其他疗法。然而,从一开始,我们就不清楚这种情况是否一定会发生。因此,很值得考虑的一个问题是:是否有任何先例表明动物再生研究可能会推动,以及如何推动医学进步?

不可否认,这一领域的大多数工作都是非常初级的。研究人员仍在试图验证不同物种再生能力背后的细胞机制。目前,科学家们已经取得了一些至关重要的认识。以类维生素A为例。包括人类在内的动物都可以在维生素A的帮助下产生视黄醇和视黄酸等物质,即类维生素A。这些物质似乎能帮助某些动物做到一些非常不可思议的事情。

以肠道可以再生的海参为例。2019年的一项研究表明,视黄酸参与了这一复杂过程,而且似乎还能帮助斑马鱼重新长出鱼鳍。事实上,视黄酸已经有几十年的研究历史,并且被用于各种皮肤疾病的治疗,包括牛皮癣。许多科学家认为,我们对类维生素A的了解还有很多不足,特别是考虑到它们在一些动物的再生过程中所起的作用。

然后是胰岛细胞的例子。1型糖尿病患者的免疫系统会攻击胰岛细胞,使它们无法产生适量的胰岛素。在过去的一二十年里,医生们已经成功地将已故供者的胰岛细胞移植给了1型糖尿病患者。但对(无刺)小鼠的研究表明,未来我们或许能刺激胰腺,促使胰腺再生这些细胞。然而,目前我们仍不清楚在非洲刺毛鼠身上证明成功的方法能否在人类身上发挥预期的作用。

具有再生能力的动物还可以通过其他方式来推动医学研究。根据2019年发表的一篇论文,斑马鱼幼鱼可以像非洲刺毛鼠一样再生脊髓,因此可以用来测试治疗脊髓损伤的药物。

“有些生物在再生方面做得非常好,”德国马克斯·普朗克心肺研究所的约翰尼·金说,“我一直觉得,能做到这一点的动物非常令人兴奋。”

尽管如此,在约翰尼·金所研究的心脏疾病领域中,他还没有发现任何可以直接从动物再生机制中开发出新疗法的例子。他说:“我个人的观点是,作为一个自然科学家,一个研究基础科学的科学家,了解其他生物体的自然和生物学基础是非常重要的。”至于这些知识是否会带来医学的重大进步,那就是“第二个问题”了。

英国皇家防止虐待动物学会的动物科学部主管佩妮·霍金斯指出,某些非洲刺毛鼠实验具有侵入性,但其结果也可能最终改变医学。她认为,资助机构和研究机构应该仔细评估此类研究的真实影响,从而将对动物的伤害最小化。“有时候你会发现这样的研究要持续几十年,”霍金斯说,“这是一个道德问题:到何种程度时,你才会认为这实际上不会给我们带来任何好处?”

英国威尔士大学医院重症监护医生马特·摩根认为,科学家必须权衡在动物身上进行侵入性实验的理由。他认为,一般而言,只要可以使用替代方法,包括细胞培养或模拟等,就应当这么去做。但他也补充说,我们有很好的理由去探索自然界的各种过程,以期给医学带来革命性的改变。

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海参具有内脏再生的能力

“我们必须着眼于未来的突破性创新。冠状病毒病已经向我们展示了这一点,”摩根说道。他指的是mRNA疫苗的成功,这是在几十年的基础研究之上开发出来的。

约翰尼·金赞扬了迄今为止使用非洲刺毛鼠进行的一些研究。2021年发表的一篇论文显示,这种啮齿动物在心脏病发作后可以再生一些心脏组织,“这项工作的质量非常出色”。

这项研究是由荷兰胡布里希特发育生物学和干细胞研究所的克斯廷·巴茨舍勒及其同事完成的。他们通过外科手术在非洲刺毛鼠和小鼠的动脉中制造了人工阻塞。与索萨的实验一样,所有实验动物都获得了止痛剂,并接受了仔细观察。动脉的阻塞导致非洲刺毛鼠和小鼠心脏病发作并形成瘢痕组织。但是,尽管非洲刺毛鼠的心脏泵血活动有所减少,但随着时间的推移,情况有所好转,而小鼠则出现恶化。

检查这些非洲刺毛鼠的心脏后,研究人员发现,尽管这些器官没有真正意义上的再生,但上面的瘢痕组织的确具有充满血液的大血管。这一结果是很不寻常的,人类心脏不会出现与此类似的情况。看起来,这似乎是非洲刺毛鼠恢复的关键。巴茨舍勒表示,这些动物后来看起来也相当健康,在笼子里像往常一样跑来跑去,或者做后空翻。

“问题是,为什么非洲刺毛鼠具有不寻常的瘢痕特征?为什么它们会产生新的血管?”她补充道,“我们不知道为什么会这样。”。

现在,研究非洲刺毛鼠的科学家急切地想找出它们体内修复或再生所有这些不同组织的机制。其中,佛罗里达大学的切尔西·西蒙斯等人的工作表明,非洲刺毛鼠的免疫系统的运作方式与人类的稍微不同,使得它们能够缓解或推迟严重创伤后的炎症爆发,这可能有助于促进组织再生。

西蒙斯指出,非洲刺毛鼠愈合伤口的速度非常快,这可能导致了它们不会形成太多(或完全没有)瘢痕组织,而是会再生出身体缺失的部分。西蒙斯和塞弗特认为巨噬细胞在其中起了一定作用,但究竟是什么导致了这一结果仍不清楚。巨噬细胞会吞噬侵入体内的细菌,也有助于控制对受损组织的免疫反应。

与人类和许多其他动物不同,当非洲刺毛鼠受伤时,它们似乎只部署某些类型的巨噬细胞,这些巨噬细胞有助于伤口愈合,而不会导致过度炎症和瘢痕组织的形成。“巨噬细胞是炎症加剧和减弱的主要协调者,”塞弗特解释道,“它们就像炎症期间的指挥家。”

不过,再生过程中也可能发生很多其他事情。例如,索萨及其同事在非洲刺毛鼠的脊髓再生中发现了一种特殊的酶,但他们仍不清楚是哪个细胞或哪些细胞表达了这种基因。

在非洲刺毛鼠的启发下解开这些复杂的谜题,是开发人类再生医疗方法的重要一步。但是,无论最终能否成功,这项研究都需要时间。媒体对动物早期研究的大肆宣传经常引起科学家的愤怒,因为媒体文章经常未能明确表明,迄今为止的潜在疗法只在鼠类身上有效,而在人身上无效。“科学的进步有时就是这么缓慢,很难知道公众是否对理解这一点做好了准备,”塞弗特说道。

2018年的一篇综述发现,关于非人类物种再生的研究取得了“很大进展”,但基于这项工作开发新的医学疗法仍有一段距离。

尽管以非洲刺毛鼠研究为基础,开发出革命性药物或疗法的道路可能会漫长而不确定,但西蒙斯认为,这种可能性太重要了,不容忽视。因为一旦成功,就足以改变许多人的人生。这种可能性也会给无数人带来希望。而且,当我们沿着这条道路走下去的时候,就会从非洲刺毛鼠身上取得真正令人惊奇的生物学发现。

“在细胞水平上发生了一些事情,使不同的器官或组织产生了一些非同寻常的反应,”塞弗特说,“这很令人着迷。”(任天)

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