哈佛研究人员解决了一个令人困惑的癌症之谜

2022年07月07日 08:43 次阅读 稿源:cnBeta.COM 条评论

一项新研究揭示了非编码突变和癌症风险之间的神秘联系,指出了潜在的药物目标,以降低出生时有特定基因突变的人的风险。

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人类基因组的许多非编码区已被证明在调节基因活性方面具有重要功能,可根据需要增加或降低基因活性。这给癌症研究人员带来了新的挑战:如果编码区的突变导致细胞产生有缺陷的蛋白质,那么非编码区的突变有什么影响?基因组腹地--没有基因的地方--的突变怎么会导致癌症?

鉴于非编码区涉及基因调控,研究人员自然推测这些区域的突变会以促进癌症的方式破坏基因功能。然而,一项又一项的研究表明,情况并非如此,非编码突变的生物效应仍是一个谜。

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丹娜法伯癌症研究院的研究人员在最近发表在《自然-遗传学》杂志上的一篇论文中提供了一个解释。他们通过做相当于局部思考的科学工作实现了这一目标:他们将其研究限制在发生非编码突变的特定DNA序列上。他们发现,在研究的绝大多数情况下,这种突变具有表观遗传的影响,改变了特定区域的DNA包裹的紧密程度。这反过来又影响了特定区域与DNA其他部分或某些蛋白质的结合程度,所有这些都可能改变癌症相关基因的活性。

该研究首次展示了一种广泛的生物机制,非编码突变可能影响癌症风险。它还为治疗铺平了道路,通过阻断该系统,可能会减少高危人群中某些癌症的形成机会。

哈瓦德医学院助理教授Alexander Gusev博士说:"研究已经确定了整个基因组中可能涉及癌症的大量突变,我们的研究发现了该生物学的一个重要部分。"他与丹娜法伯癌症研究院、Eli和Edythe L. Broad研究所和布列根和妇女医院的研究人员共同撰写了该论文。

变异是否会改变表达?

为了确定增加一个人患癌症风险的遗传性或种系突变,研究人员进行了所谓的全基因组关联研究(GWASs)。在这些研究中,研究人员收集数万或数十万人的血液样本,并扫描他们的基因组,以寻找在癌症患者中比没有患病的人更常见的突变或其他变化。

这种测试已经产生了数以千计的这种突变,但其中只有一小部分是在基因组的编码部分,相对容易与癌症挂钩。乳腺癌就是一个例子。Gusev说:“已经发现了300多个与该疾病风险增加有关的突变。其中不到10%实际上是在基因内。其余的都在‘沙漠’区域,而且还不清楚它们是如何影响疾病风险的。”

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为了尝试建立这种联系,研究人员收集了两组数据:一是显示特定类型癌症突变的GWAS数据;二是关于该癌症类型的另一个基因组特征的数据--例如某些基因的活动水平异常高或异常低。通过寻找这些数据集之间的重叠区域,在一个称为共定位的过程中,研究人员可以确定突变是否与这些基因的活性上升或下降相对应。如果存在这种关系,它将有助于解释非编码突变如何导致癌症。

然而,尽管对这种类型的研究进行了大量的投资,但结点研究发现的这种对应关系非常少。“GWASs确定的大量突变被发现根本没有协同基因,”Gusev说。“在大多数情况下,与癌症风险相关的非编码突变与公共数据集中记录的基因表达(活动)的变化并不重叠。”

随着这条路线看起来越来越没有启发性,Gusev 和Grishin 尝试了另一种更基本的方法。他们没有从非编码突变可能影响基因表达的前提开始,而是询问它们如何改变它们的家庭环境--它们是否影响它们附近的DNA。

“我们假设,如果你看一下这些突变对当地表观遗传学的影响--具体来说,它们是否导致附近的DNA更紧密或更松散地缠绕--我们将能够检测到在基于表达的研究中不明显的变化,”Gusev说。

Gusev表示:“如果一个突变对疾病有影响,这种影响可能太微妙,无法在基因表达水平上捕捉到,但可能不会太微妙,无法在局部表观遗传学水平上捕捉到--在突变周围发生了什么。”

这就好比以前的研究试图了解加利福尼亚的一场大火如何影响科罗拉多州的天气,而Gusev和Grishin则想看看它对火灾发生地的山坡的影响。

为了做到这一点,他们进行了不同类型的叠加研究。他们采用了关于癌症相关突变的GWAS数据和七种常见类型癌症的表观遗传学变化数据,并研究了它们是否--以及在哪里--有交集。

结果与同位素研究的结果形成了鲜明的对比。“我们发现,虽然大多数非编码突变对基因表达没有影响,但它们中的大多数确实对局部表观遗传调节有影响,”Gusev说。“我们现在对绝大多数癌症风险突变如何与癌症有潜在联系有了基本的生物学解释,而以前并不知道这种机制。”

利用这种方法,研究人员创建了一个突变数据库,这些突变现在可以通过一个已知的生物机制与癌症风险联系起来。该数据库可以作为研究药物的一个起点,通过针对该机制,可以降低个人患某些癌症的风险。

Gusev说:“例如,如果我们知道某种转录因子(一种参与开启和关闭基因的蛋白质)与这些癌症相关的突变之一结合,我们也许能够开发出针对该因子的药物,有可能减少出生时带有该突变的人感染癌症的可能性。”

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