新模型有助于解开复杂的精神疾病诱因 如自闭症和精神分裂症

2022年07月30日 07:40 次阅读 稿源:cnBeta.COM 条评论

为了绘制人类神经元的疾病风险变体,西奈山伊坎医学院的研究人员使用了一种独特的干细胞模型。这项工作可能有助于阐明自闭症和精神分裂症等神经精神疾病背后的生物机制。该小组的体外细胞模型最近发表在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上。

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Yang Nan,博士,神经科学助理教授。资料来源:西奈山卫生系统

该模型的创建是为了让未来的研究人员更容易理解涉及全基因组关联研究(GWAS)的疾病机制,该研究描述了精神疾病的各种风险等位基因(赋予风险的常见遗传变异)。这项研究可以帮助开发更好的诊断方法,在病人症状表现出来之前的几年就发现精神问题。

研究的重点是确定人类神经元中可能与精神疾病的遗传性有关的顺式调控元素。顺式调节元素包括增强子和启动子,是控制基因表达的非编码DNA区域,是遗传调节网络的重要组成部分。在以前的遗传学调查中发现,顺式调节元素中的常见变体相当丰富,包括那些与双相情感障碍、精神分裂症和自闭症谱系障碍有关的变体。

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"虽然常见的风险变体可以阐明潜在的分子机制,但识别因果变体对科学家来说仍然具有挑战性,"西奈山伊坎医学院神经科学助理教授、该研究的资深作者Yang Nan博士说。"这是因为顺式调控元素,特别是增强子,在不同的细胞类型和活动状态下是不同的。通常情况下,研究人员只能使用死后的大脑样本,那里的神经元不再活跃。因此,他们很可能会错过那些只对刺激有反应的增强子。我们的方法是在源自多能干细胞的人类神经元中绘制顺式调控元素。这使我们能够复制可能受到不同类型神经精神疾病影响的人脑中的神经元,并对其他类型的人类样本无法接触到的人类基因变异进行机理研究。"

近年来,GWAS已经确定了数百个与精神疾病相关的基因区域,尽管对疾病的病理生理学的理解一直难以捉摸。Yang博士和她的团队开发的功能基因组学方法使用干细胞模型,可以帮助解决跨细胞类型、遗传背景和环境条件的患者特定变体的影响。这种独特的方法有效地奠定了一个基础,将风险变体转化为基因,将基因转化为途径,将途径转化为电路,从而揭示了大脑中的细胞类型内部和之间的疾病风险因素之间的协同关系。

Yang博士说:"我们的研究试图将高度复杂的基因见解解码并转化为医学上可操作的信息,这意味着提高我们的诊断能力,预测临床轨迹,并确定精神疾病治疗干预的预兆点"。他是西奈山卫生系统内布莱克家族干细胞研究所、弗里德曼脑研究所和罗纳德-M-勒布老年痴呆症中心的成员。

通过描述人类细胞衍生的神经元中细胞类型的特异性和活动调节的基因表达模式,Yang博士认为她的团队的研究可以大大有利于研究界。她指出:"我们的数据可以指导选择相关细胞类型的实验条件,进一步阐明整个基因组的疾病分子机制,而这可能会导致生物标志物的发展,这些标志物可能会在神经精神疾病在患者身上表现出来之前几年就检测出来,而此时仍有时间来推迟或可能预防它们。"

了解更多:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110877

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