照亮整个蛋白质宇宙:DeepMind“顺手”放的大招,要一举攻克渐冻人症

2022年08月02日 09:16 次阅读 稿源:硅星人 条评论

渐冻人症,这个陪伴了传奇物理学家史蒂芬·霍金终生的罕见病,也已经困扰了医生和生物科学家数十年的时间。而答案可能就在核孔蛋白 (neucleoporins) 上。具体来说,学者们认为渐冻人症和核孔蛋白组成的核孔复合体有着极强的关联,而这个复合体控制着细胞核与细胞质之间的物质传递。

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文/杜晨

如果能够进一步了解核孔蛋白,我们就有可能找到根治渐冻人症的答案。

然而想得到这个答案并不容易:核孔复合体由超过1000条30多种不同的核孔蛋白组成,这些蛋白质以极其复杂的方式相互交错在一起;更别提单条蛋白的大小可能只有数纳米,即便通过最先进的显微镜技术也很难进行有效的观察,给生物学者造成了极大的障碍。

2019年,刚加入哈佛大学吴皓实验室的 Pietro Fontana,就领到了核孔蛋白这个天文级难题。

他不是第一个尝试吃螃蟹的人,前人在这件事上已经用尽了各种研究手段,付诸数十年的心血。但是 Fontana 有强援在手:AlphaFold,由英国人工智能科研公司 DeepMind 开发的蛋白质预测模型。

没过多久,在 AlphaFold 的帮助下,Fontana 的研究就取得了关键性的进展:他们不仅成功预测出了之前没有被探究清楚的一批核孔蛋白的结构,还首次绘制出了核孔复合体的胞质环 (cytoplasmic ring) 的模型图。这一研究在今年刚刚获得《科学》期刊刊登。

AlphaFold 协助预测的核孔蛋白组成的胞质环     图片来源:DOI: 10.1126/science.abm9326

AlphaFold 协助预测的核孔蛋白组成的胞质环     图片来源:DOI: 10.1126/science.abm9326

这一历史性的生物信息学突破,为攻克像渐冻人症等罕见、难治的神经退行性疾病疾病,重新点亮了希望。

“我认为 AlphaFold 已经完全改变了结构生物学,” Fontana 表示。

有意思的是,这么个如此重要的发现和研究,其实对于 AlphaFold 来说倒像是一件“顺手”的事。

蛋白质数据库实现千倍扩容,成为“蛋白质宇宙”

这么说是因为:截至目前地球上已知的所有生物总共2.14亿种蛋白质,其结构都已经被 AlphaFold 预测出来了。

值得一提的是,DeepMind 的研究进展速度之快,AlphaFold 的效果之好,已经远超“令人震惊”的水平。

首先,去年该公司首次发布并开源了 AlphaFold 模型,当时它只预测出了人类的98%,以及其它大约1万种生物的部分蛋白质,条数只有100万左右——当时这一研究已经入选了《自然》年度十大科学事件。

仅一年后,这个数据库就实现了200倍扩容:

图片来源:DeepMind

图片来源:DeepMind

更厉害的是,现在这个数据库已经覆盖了动物、植物、细菌、真菌等几乎所有已经被科学记录的物种,总计大约100万种。其中80%的的预测结构结果的置信度已经足以支持研究实验的水平,更是有35%的结果置信度为高。

图片来源:DeepMind

图片来源:DeepMind

此次 AlphaFold 放出的“全量蛋白质结构预测数据库”,和之前人类手工测量的数据库相比,更是实现了1000倍的扩容。在此之前通过标准实验方式测量出的蛋白质结构,都存放在“蛋白质数据银行” (PDB) 计划的数据库里,今天这个数据库的条目只有19万条。

这简直是为结构生物学,生物信息学、医药开发等领域,送上了一份惊天大礼包——更别提数据库还是完全免费、开放、可搜索的:

这一最新版的 AlphaFold 数据库,可以说其中超过99%的蛋白质结构在此之前都是未知的。而现在人类对于蛋白质结构的知识突然获得了200倍的增长,可想而知未来的更多生物学和医学进展将会更加频繁,许多肆虐几百年的疾病有望得到“根治",许多存在了几十年的生物学难题也将得到破解。

斯克里普斯研究所(世界顶级医学研究机构)创始人 Eric Topol 直言:

“AlphaFold 照亮了几乎整个蛋白质宇宙。”

几分钟破解世界级生物难题

很多细菌都能引发人类疾病,为了压制细菌人类发明了抗生素。然而作为一种微生物,细菌自己能通过自然选择进化的方式获得抵抗抗生素的能力。结果就是一些人们以为“无害”的,已经被攻克的病原体,突然就重新成为了人类的大敌。比如麻风病,接种疫苗只有有限预防效果,现在仍然在全球传播,感染数十万人,且需要长期服药治疗。

而两位来自美国科罗拉多大学博尔德分校的生物学家,希望通过最“治本”的方式试图解决抗生素抗药性。该校生物化学系教授 Marcelo Sousa 透露,他们的研究目标是定位到那些促使产生抗药性的酶链,了解这些酶的蛋白质结构,然后进行“定点精确打击”。

然而分离和提纯这些酶已经非常艰难,就算提纯出来,研究者发现想要了解它们的结构更是难上加难。

由于预测蛋白质结构的工作,在过去需要通过X射线晶体衍射、冷冻电镜等实验室技术,基本上只能人工进行,Sousa 等人在这一研究上已经花了十年的时间,不知道还要多久——如果不是因为 AlphaFold 的出现。

研究团队成员 Marcelo Sousa 和 Megan Mitchel    图片来源:DeepMind

研究团队成员 Marcelo Sousa 和 Megan Mitchel    图片来源:DeepMind

通过 AlphaFold 提供的基准预测模型,结合团队已经从提纯的酶晶体上获得的数据,团队在这些酶的序列和结构预测上大获成功。在 AlphaFold 的帮助下,不仅预测速度有了极大提升,预测结果的准确程度更是十分准确。

“这个难题花了我们10年的时间都没有做到,现在居然只用30分钟就解决了,”Sousa 对 AlphaFold 赞叹不已。接下来,团队可以继续通过 AlphaFold 预测出的结果,进一步研究这条酶链在抗药性形成中所扮演的角色,并且找到突破口。

“我们已经了解了这个链条当中的各种酶,现在我们只要能够打破其中一环,就可以破解整个抗药性的难题,”研究人员 Megan Mitchel 表示。

Sousa 则表示,AlphaFold 将对新药发现带来巨大的积极效果。

Marcelo Sousa 展示 AlphaFold 预测出的目标酶蛋白质结构    图片来源:DeepMind

Marcelo Sousa 展示 AlphaFold 预测出的目标酶蛋白质结构    图片来源:DeepMind

这只是 AlphaFold 将要帮助解决的一件“小事”。据 DeepMind 透露,目前全球已经有超过50万研究人员在使用 AlphaFold 数据库,这些前所未有的蛋白质结构预测数据,已经被用于寻找包括渐冻人等不治之症的治疗方案、彻底解决麻风病和血吸虫病的肆虐、发现新药、保护种植业、开发高效降解塑料垃圾的杀手锏等。

“我们希望这个数据库能够帮助无数更多的科学家,并且在科学探索上开启全新的道路,”DeepMind 创始人兼 CEO Demis Hassabis 表示,

“就像数学是物理学的完美解释语言一样,我们相信 AI 是应对生物学复杂动态问题的完美工具。”

附录:AlphaFold 大事记

以下内容均来自于 DeepMind 网站:

2016年:一个队伍成为明星,另一个队伍开始组建

当年,DeepMind 的围棋 AI 程序 AlphaGo 在首尔的一场挑战赛中,击败了传奇的围棋选手李世乭。在 DeepMind 公司内部,这一关键性事件证明了该公司的 AI 技术已经足够先进,有可能应用到解决其它科学挑战当中,比如蛋白质折叠这一存在了50年的挑战当中。

不久之后,DeepMind 就在内部建立了一个小型团队,开始尝试使用深度神经网络技术进行蛋白质结构预测。

图片来源:DeepMind

图片来源:DeepMind

2018年:AlphaFold 性能的首次公开测试

AlphaFold 的性能在 CASP13 蛋白质结构预测比赛中排名第一,相关的方法随后发表在《自然》期刊上。DeepMind 在内部扩充了 AlphaFold 团队,正式开始了打造这个创新的新系统。

图片来源:DeepMind

图片来源:DeepMind

2020年:解决了生物学50年难题

AlphaFold 在 CASP14 蛋白质结构预测比赛中再次以三倍的巨大优势胜出,并且准确性已经接近于X射线晶体衍射、冷冻电镜等标准实验方法。更厉害的是,在这次比赛上,AlphaFold 得到 CASP 举办方认定,破解了50年都未曾解开的蛋白质折叠难题。《自然》期刊直接评价这一事件“改变了一切”。

同年12月,Demis Hassabis 和 AlphaFold 项目主管 John Jumper 公开承诺,将对外开放 AlphaFold。

图片来源:CASP

图片来源:CASP

2021年:一边创造历史,一边全面开源

DeepMind 在去年兑现了开放 AlphaFold 的承诺。该公司在《自然》发表论文,公开了 AlphaFold 研发过程中采用的详细方法,并且开源了相关代码,提供了60页详细补充资料。

去年7月, DeepMind 再次发表论文,展示 AlphaFold 已经成功预测了整个人类蛋白质组。这一发表让已知的高置信度人类蛋白质结构数量翻了一倍。该公司和欧洲分子生物学实验室 (EMBL-EBI) 合作公开了数据库,包括人类蛋白质组以及另外20种模式生物(受到广泛研究的生物)的蛋白质组,总共超过35万条。

图片来源:DeepMind

图片来源:DeepMind

去年10月,DeepMind 发布了一个修改版的子模型,名为“AlphaFold-Multimer”,抓木门用于蛋白质复合物的结构预测。随后在11月,该公司将相关子模型代码整合到 AlphaFold 二代代码当中,显著提高了多链蛋白质结构的预测准确度。

同年12月,DeepMind 向 AlphaFold数据库当中增加了超过40万条蛋白质结构。

2022年:数据库持续几何级增长

今年1月,DeepMind 宣布已经有超过30万研究者使用了 AlphaFold数据库,并且添加了超过27个蛋白质组,总计超过19万条蛋白质结构预测数据。这次添加的重要性在于其中17个蛋白质组都和被忽视热带疾病有关,影响全球十多亿人。

7月(本次),DeepMind 将 AlphaFold 数据库从近100万条扩展到2.14亿条,覆盖了人类已知的绝大多数蛋白质(也即 UniProt 蛋白质数据库的大部分内容)

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