研究人员发现一种致命的儿童癌症的关键弱点

2022年09月22日 09:37 次阅读 稿源:cnBeta.COM 条评论

死于癌症的儿童中有15%是神经母细胞瘤的受害者,这是一种产生于肾上腺神经细胞的儿童癌症。近50%的高危神经母细胞瘤患儿有额外的MYCN(MYCN扩增)基因拷贝,这是神经母细胞瘤的主要驱动力和对治疗的抵抗。

最近发表在《自然通讯》上的一项研究的通讯作者、贝勒医学院和得克萨斯儿童医院的儿科-血液学和肿瘤学副教授Eveline Barbieri博士说:“通过直接针对MYCN来治疗神经母细胞瘤一直是个挑战。在这项研究中,我们研究了改善患有MYCN扩增的神经母细胞瘤儿童生存的新策略,研究了我们可以利用的代谢漏洞,以推翻这些肿瘤对治疗的抵抗。”

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Barbieri和她的同事使用一种无偏见的代谢组学分析,比较了MYCN扩增的神经母细胞瘤和非MYCN扩增的神经母细胞瘤的代谢概况。他们的新方法揭示了这两组肿瘤在肿瘤细胞利用某些营养物质助长肿瘤发展的方式上的重要差异。

Barbieri说:“我们发现,MYCN扩增以一种促进脂肪酸使用和生物合成的方式重塑了肿瘤的脂质代谢,这是一种细胞可以作为能量来源的脂质类型。拥有MYCN额外拷贝的细胞高度依赖脂肪酸来生存。我们在MYCN扩增的细胞系和MYCN扩增的患者肿瘤样本中都证实了这一点。”

Barbieri和她的同事提出,MYCN改变了脂质代谢的路线,使脂肪酸容易被癌细胞获得,鼓励肿瘤细胞的生长。

“当我们调查是什么促使MYCN扩增的神经母细胞瘤依靠脂肪酸生长时,我们发现MYCN直接上调或增强了脂肪酸转运蛋白2(FATP2)的生产,这是一种介导细胞吸收脂肪酸的分子,”Barbieri说。“我们接着问,如果我们在MYCN扩增的神经母细胞瘤中干扰FATP2功能,会发生什么?”

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当研究人员中和FATP2的活性时,无论是通过敲除基因还是通过用一种小分子抑制剂阻断FATP2的作用,他们减少了MYCN扩增的肿瘤的生长。

Barbieri说:“我们观察到,当我们阻断脂肪酸进入癌细胞时,肿瘤细胞的生长有所减少。有趣的是,抑制或阻断FATP2对正常细胞或没有MYCN扩增的肿瘤没有影响。这似乎是MYCN扩增肿瘤的一个选择性代谢弱点。它们独特地利用这种转运器以脂肪酸为食来生长。”

此外还有其他MYCN扩增的儿科和成人肿瘤。Barbieri说:“这种方法可能适用于许多利用MYC致癌的人类癌症(总体上约有50%的癌症),并为癌症进展中的能量代谢调节提供新的见解。”

这些发现表明,干扰FATP2活性的治疗干预措施有可能选择性地阻断MYCN扩增的肿瘤对脂肪酸的吸收,停止或减少肿瘤的生长,并使其对常规化疗更加敏感。

Barbieri说:“在临床上采用这种方法之前,还需要更多的工作。但这项研究表明,干扰肿瘤对脂肪酸的营养依赖的策略是一种有前景的治疗策略,值得进一步研究。”

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