研究人员重新设计了一种没有副作用的抗癌蛋白

2019年01月10日 14:42 次阅读 稿源:快科技 条评论

1月9日,据外媒报道,研究人员重新设计了一种没有副作用的抗癌蛋白,这给癌症患者带来了福音。对于患有肾癌和皮肤癌的患者来说,一种叫做白细胞介素-2(IL-2)的增强免疫蛋白可以成为一种救生剂。但是抗癌蛋白的剂量也会产生危及生命的副作用。

IL2UW.jpg

现在,科学家们已经利用计算机建模从零开始设计了一种新的蛋白质,它模仿IL-2的免疫增强能力,同时避免其危险的副作用。到目前为止,这种蛋白只在动物身上进行了测试,但它可能很快就会进入人体试验。

IL-2在引导机体对外来入侵者的免疫反应中起着关键作用。该蛋白是一种称为细胞因子的信号分子,通过与白细胞介素2β和白细胞介素2γ受体同时结合而提高白细胞的活性。在第三种类型的受体IL-2α存在的细胞中,IL-2与这三种受体结合在一起。在其他白细胞中,这会抑制机体的免疫反应。但它也可能发生在血管的细胞中,导致血管泄漏,这是一种潜在的致命疾病。

西雅图华盛顿大学生物化学家DanielAdriano Silva Manzano说:“30年来,人们一直试图改变IL-2,以使其更安全、更有效。但是IL-2是不稳定的,当它失去正常的3D形状时就停止工作,许多突变进一步破坏了结构的稳定性。”

为了做得更好,Silva Manzano与实验室主任David Baker以及美国、葡萄牙、西班牙和英国的同事合作,从头开始重新制造IL-2。

他们首先研究了IL-2与所需的β和γ受体以及不受欢迎的α受体相互作用的原子图。IL-2是一条长长的氨基酸链,当它折叠成活跃的3D形状时,它形成四段扭曲成称为α螺旋的螺旋线,这些螺旋由一系列的循环连接在一起,把它们结合在一起。在这束螺旋的底部是两个与β和γ受体结合的位点。同时,蛋白质顶部的部分螺旋和两个环与α受体结合。

Baker、Silva和他们的同事们开发了蛋白质设计软件,叫做Rosetta,用来维持与β和γ受体的相互作用,但消除了与α受体结合的部分。罗塞塔提出了40种选择。经过分析,研究小组合成并测试了22种蛋白质,并对其进行了优化,以提高设计蛋白的稳定性及其在结合所需受体方面的有效性。

最后,研究人员确定了一个名为neo-2/15的版本,它与IL-2的氨基酸序列只有14%。实验室研究表明,它与β和γ受体紧密结合,但与α受体没有紧密结合。在小鼠结肠癌和黑色素瘤模型中,该化合物减少了与α受体相关的副作用,强烈抑制肿瘤生长,甚至抑制肿瘤生长,而且消除了少数动物的肿瘤。

西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的临床肿瘤学家James Olson说:“他们采取的方法非常棒。”奥尔森说,如果减少人体的危险副作用,Neo-2/15可以让医生给病人更多的治疗,更长的时间,以帮助免疫系统消灭癌症。它也可能被证明与经批准的免疫治疗药物联合使用很有价值。

UW已经将Neo-2/15授权给西雅图一家名为Neoleukin治疗公司的初创公司,该公司正致力于将其应用于临床试验。该公司的研究人员正在探索抗体如何针对肿瘤而不是正常细胞,以避免引发自身免疫反应。Silva Manzano表示,他计划加入该公司担任研究主管。Baker补充说,一种有选择地寻找某些受体的类似方法在增强对其他类型癌症的免疫反应以及抑制自身免疫性疾病的免疫反应方面可能是有用的。

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