《科学》:哮喘、鼻炎终于有治啦?

2019年05月25日 10:03 次阅读 稿源:学术经纬 条评论

刊登在学术顶尖期刊《科学》最新一期上的一项研究,有望造福无数过敏性疾病患者。比利时根特大学、Flanders生物技术研究所(VIB)和argenx生物技术公司的科学家们合作,解开了与哮喘、过敏性鼻炎等呼吸道炎症有关的一个世纪谜团,并以此为基础,开发出一种有效逆转疾病的潜在创新疗法。

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160年前发现的结晶

早在1853年,巴黎的Charcot医生在哮喘病人的痰液中观察到一种晶体,底面为六角形,呈双锥体形。这一观察结果在过了差不多20年后,得到另一位Leyden医生的证实。于是,这种晶体被称为Charcot-Leyden晶体,简称CLC。

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▲Charcot医生最早描绘的CLC(图片来源:Science)

后来,人们逐渐发现,CLC出现在很多慢性过敏和炎症性疾病中,除了哮喘外,还有支气管炎、过敏性鼻炎和鼻窦炎等。这些疾病的一个共同特点是,常有黏液堵塞呼吸道。此外,这些疾病的炎症发生发展过程中,有一类叫作嗜酸性粒细胞的免疫细胞会数量明显增加。CLC也就被看作是这类嗜酸性粒细胞炎症的标志物。

用本次研究通讯作者之一Bart Lambrecht教授的话说,“今天的每个医生都在接受培训时知道CLC的大名,知道这种晶体与嗜酸性粒细胞有关,知道它们常常存在于哮喘病人、尤其是严重哮喘病人的痰液中。”

然而,没有人知道这些结晶为什么在那里,它们有什么作用,以及它们和疾病究竟是什么关系。

这些蛋白质结晶有害吗?

除了总伴随一些炎症出现,CLC引人注意的一个特别之处在于,它们并非由无机物形成,而是蛋白质结晶。

直到最近几十年,科学家才知道CLC的组成成分是一种叫作半乳糖凝集素-10(galectin-10,简写为Gal10)的分泌蛋白。这是嗜酸性粒细胞中含量最丰富的蛋白之一。不过,在细胞内,Gal10以溶解形式存在,只有在分泌出去作为免疫防御时才形成晶体。

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▲CLC(图片来源:VIB Bioimaging Core - Amanda Concalves)

蛋白质在体内自发结晶是一种很少见的现象。结晶常与病理学密切相关,例如痛风患者的关节中,尿酸晶体引起痛苦的炎症发作;动脉粥样硬化斑块中,胆固醇晶体是疾病晚期的一个标志。

那么,对于哮喘患者来说,导致过度炎症反应的疾病根源会不会是CLC?根特大学和VIB的科学家们如是猜测。

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▲该研究的两位通讯作者Bart Lambrecht教授和Savvas Savvides教授(图片来源:VIB官网)

要验证这个可能性,需要克服许多技术上的挑战。首先,要在实验室条件下制备结晶。

为此,科研人员从患者黏液中获得了天然CLC,通过X射线衍射的方法确定了在原子尺度上的三维结构。同时,他们利用大肠杆菌生产并制备出有生物类似性的Gal10蛋白晶体,检验其结构,确认与天然CLC相同。

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▲从慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的患者中取得黏液团块,获取CLC进行晶体结构分析(图片来源:Science)

有了这个基础,研究人员根据结构特点设计出可溶性和有结晶缺陷的Gal10突变蛋白,进一步研究结晶形式的Gal10究竟在免疫反应中起着什么作用。

在把Gal10晶体和可溶性Gal10分别注入实验小鼠体内后,研究人员观察到了截然不同的结果!CLC在小鼠体内引发了先天免疫和适应性免疫反应。更重要的是,接受CLC处理的小鼠,像哮喘患者一样在肺部产生了很多黏液!相反,可溶形式的Gal10没有对小鼠产生伤害。

“病根”真面目一朝看清,抗体药有的放矢逆转病情

科学家们证明了CLC不只是在炎症和过敏疾病中“出现”而已,这些蛋白质结晶根本就是引起炎症的根源。这下,暴露“真面目”的CLC顺理成章地成为了干预疾病的靶标。

研究机构的学者和生物技术公司的科学家联起手来,开始开发可以将CLC溶解的疗法。这支联合团队设计了一种针对结晶Gal10的抗体,不仅几分钟内就可以把培养皿中CLC晶体溶解,还可以在几小时内把病人黏液中的CLC溶解。

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▲抗体与CLC结合并将其溶解(图片来源:Science)

更棒的是,在诱导哮喘产生的小鼠模型中,使用这种溶解CLC的抗体后,小鼠的肺部炎症得到抑制,产生的黏液也有效减少。

看到蛋白溶解产生的结果,通讯作者之一Savvas Savvides教授说,“就像一个分子魔术表演”。

尽管如研究者所言,这种潜在的疗法还需要更多试验验证,但临床前动物实验的数据让我们看到了帮助哮喘等过敏患者减轻症状的前景。

“鉴于目前还没有药物专门针对呼吸道的黏液堆积,这种疗法或许会给这种疾病的治疗带来革新。”Bart Lambrecht教授表示。

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