多款抗癌药显露抗病毒潜力 阻止新冠病毒劫持细胞

2020年07月01日 11:02 次阅读 稿源:学术经纬 条评论

2020年的进度条走到了50%,新冠病毒(SARS-CoV-2)已在全世界累计感染1000多万人,造成50多万人死亡。无疑,我们迫切需要开发有效的抗病毒疗法。顶尖学术期刊《细胞》在线发表的一篇最新研究论文中,一支国际研究小组通过分析新冠病毒“劫持”细胞蛋白质的具体过程,鉴定出可以抑制病毒活性的多种化合物,而这些化合物过去并不知道它们具有治疗COVID-19的希望。鉴于其中有一些已经获得FDA的批准,研究人员建议尽快在临床试验中测试这些药物。

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项工作由欧洲分子生物学实验室(EMBL)、美国加州大学旧金山分校(UCSF)、霍华德·休斯医学研究所(HHMI)、法国巴斯德研究所、德国弗莱堡大学(University of Freiburg)等机构合作开展。

项工作由欧洲分子生物学实验室(EMBL)、美国加州大学旧金山分校(UCSF)、霍华德·休斯医学研究所(HHMI)、法国巴斯德研究所、德国弗莱堡大学(University of Freiburg)等机构合作开展。

面对这种全新的病毒,尽管在短短半年时间里,人们的认识已经有了许多突破,然而,我们对它如何利用人体细胞不断复制、并感染更多细胞的过程,还存在许多未知。

越来越多的研究证据表明,新冠病毒的传播有不同于其他同类病毒的特征。如果能搞清楚新冠病毒感染细胞的更多细节,就能更有针对性地找到对应策略,用于治疗新冠疾病。这也正是此次研究工作的重要意义。

我们知道,病毒无法自行复制,必须靠其他生物(也就是宿主)来携带、复制并扩散到新的宿主。在这个过程中,病毒需要操纵宿主细胞内的蛋白质机器,来生产新的病毒颗粒。

研究人员指出,这种“劫持”宿主细胞的过程涉及一系列酶和其他蛋白质的活性变化。“磷酸化”就是一种重要的蛋白质活性调节方式,在细胞生长和死亡、细胞与细胞的信号交流等过程中扮演关键角色。具体来说,磷酸化指的是被称为激酶的酶把一个磷酸基团加到目标蛋白质上,改变这种蛋白质的活性。

病毒会如何改变细胞内蛋白质的磷酸化模式,用来促进自身传播?为了回答这一点,研究小组使用基于质谱的蛋白质组学方法评估被新冠病毒感染后的细胞,测量宿主蛋白质和病毒蛋白的变化。他们发现,与病毒相互作用的细胞蛋白质中,有12%的蛋白质发生了磷酸化的改变。其中,酪蛋白激酶II(CK2)和p38/MAPK信号通路的活化最有可能调节这些修饰过程。而这些结果提示,激酶是阻止病毒活性的潜在药物靶点。

细胞感染新冠病毒后,活性上升(红色)和下降(蓝色)的激酶及其信号通路

细胞感染新冠病毒后,活性上升(红色)和下降(蓝色)的激酶及其信号通路

研究发现,在一系列激酶的连锁作用下,新冠病毒感染导致细胞停留在细胞周期的某个节点。这意味着,“该病毒阻碍了细胞分裂,为病毒提供了一个相对稳定和充裕的环境持续复制。”EMBL小组的负责人Pedro Beltrao博士解释说。

更令人惊讶的一个现象是,新冠病毒不仅影响了细胞分裂,还会让受感染的细胞改变形状,长出了细长、分叉的丝状伪足,它们就像细胞伸出的许多条“手臂”,帮助病毒“够”到邻近的细胞。研究人员猜测,细胞的结构变化有助于病毒感染更多细胞!

电镜下显示细胞丝状伪足上的新冠病毒颗粒

电镜下显示细胞丝状伪足上的新冠病毒颗粒

根据激酶活性的分析结果,研究人员们鉴定出了有抗病毒潜力的87种药物和化合物。“激酶的结构特征使它们成为良好的药物靶点。” Beltrao教授介绍,“针对我们鉴定出的几种激酶,已经有一些开发出来的药物,因此我们认为,临床研究人员可以在试验中测试这些药物的抗病毒效果。”

在实验室初步测试的药物和化合物中,研究人员发现其中7种,包括silmitasertib(一款在研小分子抗癌药)、吉瑞替尼(gilteritinib,已获批治疗白血病)等靶向激酶的抑制剂在实验中显示出了强有力的抗病毒活性。“我们希望在这项工作的基础上,测试更多激酶抑制剂,同时找出更多可以有效干预COVID-19的机制和潜在疗法。”UCSF的研究负责人Kevan Shokat教授说道。

另一位共同通讯作者Nevan Krogan教授表示:“数据驱动的药物发现方法让我们鉴定出一组新的药物,单独使用或是与其他药物组合使用,有抗击新冠的巨大潜力。如果这些药物将终结疫情,我们会很高兴。”

期待科学家们的努力,让疫情尽快终结,这也是无数人对2020年下半年最大的心愿。

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