从can't到can 这款阿尔茨海默病新药获批前到底经历了什么?

2021年06月08日 08:06 次阅读 稿源:华尔街见闻 条评论

美国时间6月7日,美国FDA宣布加速审批渤健(Biogen)/卫材(Eisai)公司治疗早期阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者的新药Aduhelm(aducanumab,阿杜卡玛单抗)上市。这也是自2003年以来获批用于治疗阿尔茨海默病的首个新型疗法。

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受此利好消息刺激,Biogen(BIIB)股价短线飙升并一度触及熔断。

众所周知,成功研发并上市一款新药并不容易,而阿尔茨海默病新药的研发更是难上加难。据相关统计,在1998年至2017年的接近20年时间里,针对阿尔茨海默病的药物研发累计失败了146次,而且期间只有4种药物获得FDA批准——成功率只有2.7%。特别值得一提的是,2019年有大规模的Ⅱ/Ⅲ期和Ⅲ期试验中止,也就是说,有大批企业曾倒在了黎明前。

渤健aducanumab虽然最终走了过来,但其实也是历经波折,数次被判“死亡”,又神奇“复活”。因为看不到成功的希望,甚至有分析师还给它取了个“aduCANTumab”的外号。

“死”去“活”来

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年期痴呆最常见的一种类型,这是一种退行性脑疾病,以进行性发展的神经系统变性为特征,可造成思维、记忆和独立性受损,导致患者过早死亡。

目前比较公认的阿尔茨海默病发病机制认为β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ) 的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素,异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性,导致神经元变性。

Aducanumab是一种可以与β淀粉样蛋白结合的人源化单克隆抗体,它能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合,然后通过激活免疫系统,将大脑中的沉积蛋白清除。

2007年11月,渤健从Neurimmune获得aducanumab的研发许可。

2015年,有197名轻度患者入组的1b期临床试验(103号)显示,aducanumab能够减缓阿尔茨海默症患者的恶化速度,保护患者的认知能力。基于此,百健和日本卫材公司开始了两项大规模临床三期试验,分别为 ENGAGE(301号)和 EMERGE(302号)。

然而,在2019年3月,渤健突然宣布提前终止这两项全球III期研究。理由是,通过对2018年12月为止的数据进行分析后,独立的数据监测委员会认为aducanumab对于阿尔茨海默症以及轻度阿尔茨海默病痴呆引起的轻度认知功能损伤没有改善作用,很可能难以到达主要疗效终点(达到预期疗效的可能性很小)。

当时,受该消息刺激,渤健的股价还为此大跌了30%,市值缩水超160亿美元。

正当人们以为事情尘埃落定,aducanumab已经没戏的时候,结果180度惊天大逆转又不期而至。

2019年10月23日,渤健和卫材公司宣布,计划在第二年向FDA递交aducanumab的生物制品申请(BLA),治疗早期阿尔茨海默病(AD)患者。

造成这种转折的原因是,在对更大数据集进行分析后,公司赫然发现虽然在301号试验中,aducanumab的效果不明显,但在302号试验中能够改善患者的认知能力。而且对比2018年12月止和2019年3月止的数据,301和302的结果都在朝着对患者有利的方向发展。

于是,Biogen在拿到最新分析结论后与FDA进行了多次沟通,并作出向FDA申请aducanumab上市的决定。

2020年7月8日,Biogen完成aducanumab上市申请资料的递交;2020年8月7日正式获FDA受理并获得了优先审评资格。

证据 VS 信仰

虽然成功拿证,但有关aducanumab的争议仍在继续。

比如针对aducanumab的获批,就有人在网络上评论称:“没有充足的数据,aducanumab的获批更像是一场由信仰主导的医疗实践。”

事实上,在渤健和卫材提交aducanumab的上市申请之后,在由FDA组织的专家委员会中,几乎所有的专家都对aducanumab投出了反对票,认为没有充分证据证明这款药物治疗阿尔茨海默症的有效性。

为什么FDA应该拒绝aducanumab上市?他们认为,aducanumab在两项设计相同的3期临床试验中获得了截然相反的试验结果,而公司无法给出令人信服的解释。并且,研究中出现的潜在安全性隐患亦值得关注。

其中,在EMERGE临床试验中,接受高剂量aducanumab治疗的患者组,衡量认知能力的CDR-SB评分降低22%(评分降低意味着疾病症状恶化速度减缓),而在ENGAGE临床试验中,同样接受高剂量aducanumab治疗的患者组CDR-SB评分反而升高了2%。

同时,从渤健公布的详细数据来看,接受高剂量aducanumab治疗的患者中,~35%的患者出现ARIA相关的大脑水肿(ARIA-E),~18%到22.7%的患者出现ARIA相关的微出血(ARIA-H)。

不过,尽管如此,FDA还是选择放行。

在6月7日FDA的批准声明中,FDA表示,在数据并不简单的情况下,FDA仔细审评了临床试验结果,征求了外周和中枢神经系统药物咨询委员会的意见,也听取了患者群体的观点,最终确定有实质性证据表明aducanumab可减少大脑中的β淀粉样斑块,且这些斑块的减少可合理预测患者的重要获益。FDA得出结论,aducanumab对阿尔茨海默病患者的益处超过风险。

按照FDA的要求,aducanumab上市后仍需开展一项批准后临床试验,以验证临床获益。而如果药物不能按预期发挥作用,还可能面临退市风险。

“不管怎么说,这仍然是具有里程碑意义的事件。”对于aducanumab的获批,有人这样总结。

“选择比努力更重要。”然而,也有人发出这样的感叹。

aducanumab上市后,是否有可能刺激新一轮的阿尔茨海默病新药的研发,还让我们拭目以待。

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