人类生物学的大突破 就这样被AI做到了

2021年08月23日 13:39 次阅读 稿源:GeekPark极客公园 条评论

多年之后,当人们总结这些年的 AI 浪潮,最具应用价值突破的会是什么?不会是 2016 年 AlphaGo 下棋超过人类最强棋手李世石,而会是AlphaFold2准确预测了“蛋白质折叠”。

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2020 年 12 月的“蛋白质结构预测比赛(CASP)”上,DeepMind 的 AlphaFold2 算法预测取得第一名,达到了实验解析的精度。DeepMind 的 CEO 德米斯·哈萨比斯(Demis Hassabis) 说:“这是迄今为止 AI 在推动科学上作出的最大贡献,我觉得这一点不夸张。”AI 在下棋上超过人类,没有解决任何应用问题,AlphaFold2 能够准确预测“蛋白质折叠”,则是把生物学的进程向前推动了一步。


AlphaFold2 预测出的蛋白质三维结构

“没有折叠”的蛋白质,是一条氨基酸链,当它折叠成三维结构,才拥有了功能。弄清楚蛋白质怎样折叠,是生物学研究了 50 多年的难题。CASP 的比赛规则是,告诉你蛋白质氨基酸的序列,你来预测它会折叠成什么结构。

只有通过结构理解功能,很多难题才有可能进一步被解答。像阿尔兹海默症、老年帕金森等疾病都是由于蛋白质错误折叠导致的。通过解析癌细胞的蛋白质,研究治疗靶点,也是更好治疗癌症的希望所在。

在赛后的会议上,面对 AlphaFold2 的得分,一位年近 70 的比赛组织者感叹,“不敢相信,我竟然活了这么久看到了这个结果。”

不久前,DeepMind 团队在 Nature 上发布论文阐释了算法原理,并将源代码和预测的蛋白质数据库公开。

算法开源后,人们看见这项突破背后的奥秘:它没有太多新思想,而是将已有的思想用算法落地。这不是单点创新,而是工程式的综合性创新。

集前人思想之精华,团队作战,多点创新。把科学家一直在做的事情,完成得前所未有得漂亮,这就是 AlphaFold2 了不起的地方。

临门一脚:算法预测终于媲美实验解析

计算生物学界一直试图用算法来解决“蛋白质折叠”的预测问题。

蛋白质通常是一串 300 个以上氨基酸次第相连的链条。氨基酸之间通过肽键连接,因此,折叠未发生时,这是一条多肽链。神奇之处,也正是预测“蛋白质折叠”的难处,氨基酸链天生懂得自己存在的“姿势”——该折叠成怎样的三维结构。这个三维结构,决定了蛋白质功能。

科学家很早就知道,多肽链会趋向选择能量最低的结构,并且能在天文数量级的可能性中快速选择。拥有 300 个氨基酸的蛋白质,理论上可以拥有 10 的 300 次方种可能构象。而折叠自己,形成三维精准构象,只需要几微米。

人类怎样在无数可能性中锁定一种?如果通过枚举计算,即使以最快的速度依次搜索,需要的时间也会超过宇宙年龄。

科学家当然不是无能为力。随着实验方法解析出的蛋白质结构越来越多,科学家建立起已知的蛋白质结构库,能够通过同源序列对比、已知蛋白质的拓扑结构模板来进行对比建模计算。


多序列对比示意图

在实际研究中,经常是算法和实验双管齐下。比如先用算法预测出一个大致不那么准的结构,有个轮廓,再用冷冻电镜这样的仪器进行准确的结构解析。

冷冻电镜是目前最先进的解析蛋白质结构工具。在新冠疫情期间,西湖大学就用它解析出新冠病毒的受体 ACE2 膜蛋白。弄清病毒受体结构,也为接下来疫苗研发打下了基础。

一串氨基酸链上的每个珠子不是独立的,它们之间会互相作用,“珠子”和“珠子”之间的互相影响和微环境,决定了氨基酸链如何折叠。因此,氨基酸次序、氨基酸残基之间的距离和残基间的互相作用,都是进行计算的基础信息。

AphaFold2 和之前的算法一样,也是利用这些信息计算来预测。

它的成功还告诉我们:当计算机技术、工程技术、大数据、神经网络等方式应用到生物学领域,将带来前所未有的成果。这正是“合成生物学”正在做的事。

合成生物学至今仅有二十年历史,目前甚至没有完全划定研究对象的范围。但在研究方法上,合成生物学有共识,就是将工程性技术和传统生物技术结合。

比如,解析蛋白质结构一直是结构生物学家的研究课题,DeepMind 方法中的工程学思维就是充分挖掘数据,结合不同的分析模块,流程上反复优化以取得最优解。

令人惊叹的工程创新

人们常常说 AI 的特长在于暴力计算,但 AlphaFold2 是暴力计算和人类聪明才智的结晶。

发表在Nature的论文有 19 位并列的第一作者,其中有分子动力学、人工智能、量子化学、自然语言处理、医疗影像等各种专业的科学家。更令人意外的是,甚至还有一位拥有十年以上管理经验的资深产品经理。但是转念一想,这样一个汇集多领域知识的复杂项目,有一位项目经理,也是情理之中。

从公布的算法而言,AlphaFold2 模型的独特性在于两点:引入双注意力机制、实现端到端模型。前者是更加有效提取和加工数据,后者是取消了作为过渡的编码/解码过程,就减少了信息的损耗。这两个想法本身并非 DeepMind 原创。


注意力机制源于自然语言处理(NLP)模型,其中的关键结构是特征提取器 Transformer,作用是让模型有选择地注意关键信息。在 2020 年 2 月份,Facebook 最早将 Transformer 引入蛋白质序列对比,让神经网络更好地对蛋白质序列建模。

在 AlphaFold2 中则使用了两个 Transformer,因此称为双注意力机制。

这两个 Transformer 负责提取不同的数据,一个在已知的蛋白质库里进行同源序列对比,也就是用已知的蛋白质结构做参考;另一个关注氨基酸残基对,也就是微观上,两个氨基酸之间会发生怎样的相互作用。

关键在于,这两个信息路径不是彼此独立的,而是持续交流,这就实现了 1+1>2 的效果。经过 48 次迭代,算法最终建立出氨基酸相互作用的模型。

这就反映出整个模型设计的重要思想:信息在整个神经网络中来回流动。换句话说,这部分算法是为了充分在数据库里榨出信息。

端到端模型也是一个重要的创新之处。也就是说,输入一个蛋白质信息,就可以输出三维空间的预测结果,中间没有其他编码和解码环节。

信息在不同的形式间转手一次,就会带来一次损耗。那么更直接处理上一环节的数据,计算的结果就更准确。

此前的算法模型(包括上一版本的 AlphaFold)都会有中间环节,计算完氨基酸之间的距离后,用数据建立能量函数,然后再进行三维结构预测。整个过程,数据先被函数处理,再变成坐标轴信息。

AlphaFold2 则是直接建立每个氨基酸局部的坐标系统,由此计算蛋白质的三维结构。也就是将第一阶段处理的数据直接映射到三维空间。

整个模型还用了许多其它技术来提升预测的准确性,比如创新的 Loss Fuction(损失函数),三维模型计算结果的反复优化(Recycling)……所有的技术综合在一起,才能够实现如此好的预测效果。

这无疑是一个大型且复杂的工程。前台展现出的是计算机技术,但是要完成这些算法设计,必须要有对生物现象的深刻理解。比如,在第一个处理信息的阶段,两个 Transformer 如何互相配合,将氨基酸残基对的微观信息整合进整个氨基酸序列的信息中,在写算法时就要对折叠过程有准确的领悟。

合成生物学带来的想象

对于合成生物学而言,工程技术不仅仅是方法,更是一种系统性思维。合成生物学家希望通过“类似于工程师建造桥梁和将人送上月球的方法,理性地设计生物系统。”

“工程科学技术不只是工具,也不仅仅是基础研究成果的应用,而是在基础研究中可以发挥巨大作用的重要组成部分。”中国工程院院士,计算机专家李国杰评论 AlphaFold2 突破时说。

科技发展中很重要的一部分是工具的不断进化。结构生物学家颜宁在微博说:“在 X-射线晶体学为主要手段的时代,获得大多数研究对象的结构本身太难了,于是很多研究者把『获得结构』本身作为了目标,让外行误以为结构生物学就是解结构。”


蛋白质遵循能量最低原则,从一维结构折叠成三维结构,并形成功能。

所以预测折叠,只是理解蛋白质功能的起点。

蛋白质不是一个静态的结构,在行使功能的过程中,它都会发生精细的构象变化,比如病毒蛋白和受体结合、靶蛋白和小分子药物结合。理解结构和功能之间的互动关系,都是对付病毒,研发药物的关键。

比如,冷冻电镜解析出的新冠病毒的受体 ACE2 膜蛋白,就可以作为疫苗研发的靶点。

有了一个静态结构,科学家就可以在此基础上做更多研究。比如可以从 AlphaFold2 预测的单帧静态结构出发,来模拟蛋白质结构的动态变化。

除此之外,有些蛋白质独自并不形成稳定的结构,而是和其他蛋白质结合后,才形成结构和相应的功能,这样更加复杂的结构预测,也是 AI 预测接下来努力的目标之一。

当人们对蛋白质的结构和功能足够了解,甚至可以按需设计想要的蛋白质。有了这个技术,科学家就可以开发精准治疗的靶向药、节能环保的新材料、或者是有特殊能量转化功能的催化剂……

“我认为这会真正改变一百年来科学家处理生物学问题的方式。研究人员不需要再耗费大量的时间和精力在解析蛋白结构上,而是可以专注于功能研究。”AlphaFold 首席研究员 John Jumper 对外媒说。

新的研究手段和方式正在改变生物学。2020 年的诺贝尔奖化学奖就颁发给了发明“Crispr”基因编辑技术的两位科学家,这项技术带来了一批基因编辑的生物公司,开启了新的“基因编辑”时代。或许,人工智能驱动的生物研究也同样会开启新的“蛋白质编辑”时代。

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